本文關鍵詞：長春西汀片制劑及質(zhì)量控制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：長春西汀(Vinpocetine)為腦血管擴張藥,用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化等癥狀。該化合物由匈牙利吉瑞(Gedeon Richter)藥物公司研發(fā)并于1978年上市。長春西汀片(開文通#174;)由匈牙利吉瑞大藥廠(Gedeon Richter Plc.)開發(fā)研制,我國已批準進口長春西汀片(開文通#174;)上市,但國內(nèi)藥廠獲準生產(chǎn)長春西汀片的較少,尚不能滿足臨床需求。本課題主要采用現(xiàn)代儀器分析方法,在長春西汀片制劑工藝及已公布的注冊質(zhì)量標準研究基礎上,對其溶出特性及有關物質(zhì)進行了系統(tǒng)的研究,保證本品制劑的有效性、安全性及產(chǎn)品的均一性。本課題首先對長春西汀原料藥及其制劑現(xiàn)有的研究進展,特別是對已公布的質(zhì)量標準進行了對比總結(jié),闡明其優(yōu)缺點,為新的研究探明方向。之后,對其片劑的制劑工藝進行摸索,確定了符合國家藥品標準的制劑處方,為后續(xù)質(zhì)量標準的改進提供研究對象。同時,對比測定自制長春西汀片和對照藥品在5種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線,分別繪制其溶出特性分析圖;羅列了長春西汀原料藥及制劑中可能存在的多種有關物質(zhì),采用液質(zhì)聯(lián)用法對其進行了系統(tǒng)的研究,確認了雜質(zhì)結(jié)構(gòu),并對酸、堿、氧化等強制破壞樣品、影響因素試驗10天樣品、穩(wěn)定性考察加速6月樣品中存在的有關物質(zhì)進行了對比定性研究及定量研究。然后,建立了更為合理的HPLC法方法研究。其中,有關物質(zhì)檢查法高效液相色譜系統(tǒng):安捷倫HP1100液相系統(tǒng);色譜柱為Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);流動相為甲醇-乙腈-碳酸銨溶液(取碳酸銨1.57g,加水溶解并稀釋至1000ml,搖勻)(15:51:34);流速為1.0ml/min;檢測波長為280nm;進樣量為20μl。測定結(jié)果表明,在選定的色譜條件下,主成分與有關物質(zhì)能完全分離。本方法專屬性良好;耐用性良好;線性關系良好,雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、長春西汀對照品回歸方程分別為:Y=0.45857+1.32776×X(ng),r=0.99997、Y=-0.5976+1.81489×X(ng),r=0.99994、Y=-1.64785+1.96123×X(ng),r=0.99998、Y=-1.72506+1.96326×X(ng),r=0.99995;雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、長春西汀對照品定量限分別為5.52 ng、8.84 ng、9.12 ng、8.16 ng;雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、長春西汀對照品檢測限分別為1.67 ng、1.96 ng、2.02 ng、2.74 ng;進樣精密度良好,供試品溶液主峰面積RSD為0.05%,雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、長春西汀對照品峰面積的RSD值分別為0.59%、0.91%、1.11%、0.71%;供試品溶液中可檢出雜質(zhì)B、C及主成分在8小時內(nèi)的峰面積RSD分別為:3.21%、2.03%、0.02%,基本穩(wěn)定;回收率良好,雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C和長春西汀對照品在3個濃度下的回收率平均值分別為98.9%、99.4%,99.5%、99.9%,均在98.0%~102.0%之間,RSD值分別為0.56%,0.83%,1.91%,1.52%,均小于2%。供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰,按外標法計算,雜質(zhì)A、B、C分別不得過0.1%、0.1%、0.2%,其他單個雜質(zhì)(相對保留時間小于0.12的色譜峰面積應扣除空白溶劑色譜圖中相應色譜峰面積)與對照品溶液中長春西汀峰比較,不得過0.1%,雜質(zhì)總量不得過0.5%。含量測定法高效液相色譜系統(tǒng):安捷倫HP1260液相系統(tǒng);色譜柱為Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);流動相為醋酸銨溶液(取醋酸銨15.34g,加水溶解并稀釋至1000ml,搖勻)-乙腈(30∶70);流速為1.0ml/min;檢測波長為270nm;進樣量為20μl。測定結(jié)果表明,本方法專屬性與耐用性均良好;線性關系良好,回歸方程為:Y=7.0868+1.91078×X(ng),(r=1.00000,n=7);定量限為1.0 ng;檢測限為0.6ng;進樣精密度試驗RSD為0.16%;其溶液10小時內(nèi)測定RSD為0.13%,溶液穩(wěn)定;三個濃度(80%、100%、120%)樣品的回收率分別為98.0%、100.1%、100.6%,均在98.0%~102.0%之間,且九份樣品的RSD為1.57%,小于2%,回收率良好。經(jīng)過上述一系列試驗驗證,提出了制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制方案,同時參照相關技術(shù)要求,完善并制定了長春西汀片的質(zhì)量標準草案,為本品的生產(chǎn)工藝、SOP規(guī)程的制定及產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了可靠的科學依據(jù)。
【關鍵詞】：長春西汀 質(zhì)量控制 溶出特性 有關物質(zhì) 含量測定
【學位授予單位】：河南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R927
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 前言12-14
• 第一章 長春西汀制劑及質(zhì)量研究現(xiàn)狀14-20
• 1.1 長春西汀概述14-15
• 1.2 制劑研究現(xiàn)狀15
• 1.3 質(zhì)量研究現(xiàn)狀15-20
• 第二章 長春西汀片制劑工藝研究20-24
• 2.1 劑型及規(guī)格研究20-21
• 2.1.1 原料藥理化性質(zhì)、穩(wěn)定性20
• 2.1.2 處方組成依據(jù)20
• 2.1.3 對照藥品處方組成及處方比例分析20-21
• 2.2 工藝研究21-24
• 2.2.1 工藝21
• 2.2.2 樣品試制及放大驗證21-24
• 第三章 長春西汀片溶出特性研究24-48
• 3.1 原料藥溶解性試驗24-25
• 3.2 對照藥品的溶出特性研究25-27
• 3.2.1 色譜條件25
• 3.2.2 溶出曲線測定方法25-26
• 3.2.3 溶出曲線測定結(jié)果26-27
• 3.3 溶出曲線對比研究27-45
• 3.3.1 溶出介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸溶液28-32
• 3.3.2 溶出介質(zhì)：pH4.5 磷酸鹽緩沖液32-36
• 3.3.3 溶出介質(zhì)：pH5.5 磷酸鹽緩沖液36-39
• 3.3.4 溶出介質(zhì)：pH6.0 磷酸鹽緩沖液39-42
• 3.3.5 溶出介質(zhì)：水42-45
• 3.4 溶出特性分析45-46
• 3.5 結(jié)論46-48
• 第四章 長春西汀片雜質(zhì)研究48-134
• 4.1 研究對象的確立48
• 4.2 分析手段的確定48-49
• 4.3 長春西汀有關物質(zhì)匯總49-50
• 4.4 制劑中的有關物質(zhì)50-53
• 4.5 自制樣品與對照藥品中有關物質(zhì)的對比研究53-101
• 4.5.1 HPLC對比研究53-54
• 4.5.2 HPLC-MS的定性分析54-99
• 4.5.3 HPLC-MS的初步定量分析99-101
• 4.6 雜質(zhì)分析結(jié)論101-103
• 4.7 有關物質(zhì)檢查的方法學研究103-134
• 4.7.1 色譜條件篩選及系統(tǒng)適用性試驗103-108
• 4.7.2 耐用性108-111
• 4.7.3 專屬性111-121
• 4.7.4 線性關系121-124
• 4.7.5 定量限124
• 4.7.6 檢測限124
• 4.7.7 進樣精密度124-125
• 4.7.8 溶液穩(wěn)定性125-126
• 4.7.9 重復性126-127
• 4.7.10 中間精密度127-128
• 4.7.11 回收率128-129
• 4.7.12 三批中試樣品及對照藥品有關物質(zhì)檢查129-132
• 4.7.13 有關物質(zhì)檢查方法小結(jié)132-134
• 第五章 長春西汀片含量研究134-148
• 5.1 色譜條件篩選及系統(tǒng)適用性試驗134-139
• 5.1.1 儀器與試藥134
• 5.1.2 供試品溶液的制備134-135
• 5.1.3 檢測波長的選擇135
• 5.1.4 色譜條件篩選135-139
• 5.2 耐用性139-141
• 5.3 專屬性141-142
• 5.4 線性與范圍142-143
• 5.5 定量限143
• 5.6 檢測限143-144
• 5.7 進樣精密度144
• 5.8 溶液穩(wěn)定性144-145
• 5.9 重復性145
• 5.10 中間精密度145-146
• 5.11 回收率146
• 5.12 樣品測定146-147
• 5.13 含量測定方法小結(jié)147-148
• 結(jié)論148-150
• 參考文獻150-154
• 致謝154-155

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