本文關(guān)鍵詞：慶大霉素、奈替米星引起腎毒性早期生物標(biāo)志物的比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：體外試驗：研究慶大霉素、奈替米星對體外培養(yǎng)的人腎小管上皮細胞（HK-2）的毒性作用，及急性腎損傷標(biāo)志物表達與分泌的特點。 體內(nèi)試驗：研究慶大霉素誘導(dǎo)的SD大鼠急性腎損傷模型中血液、尿液生物標(biāo)志物表達與分泌的特點。 通過以上方法的建立，并對上市藥進行評價驗證，建立對新化合物的腎毒性評價體系，對創(chuàng)新藥研發(fā)早期的毒性評價提供科學(xué)依據(jù)。 方法：體外試驗：采用不同濃度的慶大霉素和奈替米星作用于體外培養(yǎng)的人腎小管上皮細胞（HK-2），通過MTT法檢測藥物對HK-2細胞的增值抑制作用、ELISA法檢測細胞上清液中KIM-1和NGAL的分泌與表達。 體內(nèi)試驗：采用連續(xù)7天給予慶大霉素（設(shè)50mg/kg和100mg/kg兩個劑量組），建立SD大鼠的急性腎損傷模型，同時設(shè)正常對照組（給予等體積的0.9%NaCl注射液）。利用全自動生化分析儀測定血清中肌酐（CRE）和尿素（UREA）的濃度，ELISA法檢測血液中Cys C、β2-MG、NGAL和尿液中的KIM-1、NGAL、IL-18、Cys C、β2-MG的分泌與表達。 結(jié)果：體外試驗：慶大霉素和奈替米星對體外培養(yǎng)的HK-2細胞均具有增殖抑制作用，其IC50分別為2.473±0.058mg/ml和5.277±0.125mg/ml；在HK-2細胞發(fā)生損傷后的短時間內(nèi)，細胞上清液中KIM-1和NGAL的濃度會顯著升高，不同的是KIM-1的濃度升高后會漸漸下降，而NGAL的濃度會維持在較高水平。 體內(nèi)試驗：1、腎臟組織病理學(xué)檢查顯示，在給予慶大霉素后的第2天，50mg/kg組、100mg/kg組腎臟無明顯病理變化，第4天，50mg/kg組可見少量上皮細胞受損，，100mg/kg組比50mg/kg組受損嚴重，第8天，50mg/kg組上皮細胞受損比較嚴重，100mg/kg組大量上皮細胞嚴重受損。2、在給予慶大霉素后的第8天，100mg/kg組血清中肌酐、尿素、β2-MG的濃度與0.9%NaCl組（正常對照組）相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但兩個模型組血清中NGAL和Cys C的濃度與0.9%NaCl組（正常對照組）相比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但從給予慶大霉素后的第4天開始，100mg/kg組尿液中KIM-1、NGAL、IL-18、Cys C、β2-MG的含量與0.9%NaCl組（正常對照組）相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論：體外試驗表明，慶大霉素和奈替米星對體外培養(yǎng)的HK-2細胞均具有增殖抑制作用，且能夠引起KIM-1和NGAL的異常表達和分泌。 體內(nèi)試驗表明，與血清肌酐、尿素和組織病理學(xué)檢查相比，尿液中KIM-1、NGAL、IL-18、Cys C、β2-MG含量的變化能更早預(yù)測慶大霉素引起的腎損傷。
【關(guān)鍵詞】：慶大霉素 奈替米星 腎毒性 生物標(biāo)志物
【學(xué)位授予單位】：四川抗菌素工業(yè)研究所
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 英文縮寫詞表6-7
• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 前言12-16
• 第一部分：慶大霉素、奈替米星對體外培養(yǎng) HK-2 細胞的增值抑制作用及細胞上清液中 KIM-1、NGAL 表達的影響16-30
• 1 MTT 法檢測慶大霉素、奈替米星對體外培養(yǎng) HK-2 細胞的增值抑制作用16-22
• 1.1 試驗材料16-18
• 1.1.1 細胞株16
• 1.1.2 藥品16-17
• 1.1.2.1 供試品Ⅰ16-17
• 1.1.2.2 供試品Ⅱ17
• 1.1.2.3 溶媒17
• 1.1.3 主要試劑17-18
• 1.1.4 主要儀器18
• 1.2 藥物配制方法及濃度設(shè)置18-19
• 1.2.1 供試品Ⅰ的配制方法18
• 1.2.2 供試品Ⅱ的配制方法18
• 1.2.3 濃度設(shè)置18-19
• 1.3 試驗方法19-20
• 1.3.1 細胞培養(yǎng)19
• 1.3.2 試驗過程19-20
• 1.4 試驗結(jié)果20-22
• 2 ELISA 法檢測慶大霉素、奈替米星對體外培養(yǎng) HK-2 細胞表達與分泌 KIM-1、NGAL 的影響22-30
• 2.1 試驗材料22-24
• 2.1.1 細胞株22
• 2.1.2 藥品22-23
• 2.1.2.1 供試品Ⅰ22-23
• 2.1.2.2 供試品Ⅱ23
• 2.1.2.3 溶媒23
• 2.1.3 主要試劑23
• 2.1.4 主要儀器23-24
• 2.2 藥物配制方法及濃度設(shè)置24-25
• 2.2.1 供試品Ⅰ的配制方法24
• 2.2.2 供試品Ⅱ的配制方法24
• 2.2.3 濃度設(shè)置24-25
• 2.3 試驗方法25-26
• 2.3.1 細胞培養(yǎng)25
• 2.3.2 試驗過程25-26
• 2.4 試驗結(jié)果26-30
• 2.4.1 不同濃度的慶大霉素、奈替米星對體外培養(yǎng)的 HK-2 細胞表達和分泌 KIM-1 的影響26
• 2.4.2 0.16mg/ml 慶大霉素、0.32mg/ml 奈替米星誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的 HK-2 細胞表達和分泌 KIM-1 的量隨時間的變化關(guān)系26-27
• 2.4.3 不同濃度的慶大霉素、奈替米星對體外培養(yǎng)的 HK-2 細胞表達和分泌 NGAL 的影響27
• 2.4.4 0.08mg/ml 慶大霉素、0.16mg/ml 奈替米星誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的 HK-2 細胞表達和分泌 NGAL 的量隨時間的變化關(guān)系27-30
• 第二部分：慶大霉素致 SD 大鼠腎毒性及生物標(biāo)志物的比較研究30-41
• 1 試驗材料30-32
• 1.1 試驗動物30
• 1.2 藥品30-31
• 1.2.1 供試品30-31
• 1.2.2 對照品31
• 1.2.3 溶媒31
• 1.3 主要試劑31-32
• 1.4 主要儀器32
• 2 藥物配制方法32
• 3 試驗方法32-35
• 3.1 動物分組及識別32-34
• 3.1.1 動物分組32-33
• 3.1.2 動物識別33-34
• 3.2 給藥途徑、方法、劑量、頻度以及選擇理由34
• 3.2.1 給藥途徑、方法、頻度34
• 3.2.2 劑量設(shè)置及依據(jù)34
• 3.3 各種指標(biāo)的檢測頻率和方法34-35
• 3.3.1 血液生物指標(biāo)的檢測34-35
• 3.3.2 尿液生物指標(biāo)的檢測35
• 3.3.3 腎臟組織病理學(xué)檢查35
• 3.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法35
• 4 試驗結(jié)果35-41
• 4.1 慶大霉素對 SD 大鼠血清中肌酐和尿素濃度的影響35-36
• 4.2 慶大霉素對 SD 大鼠血清中 NGAL、Cys C、β2-MG 濃度的影響36
• 4.3 慶大霉素對 SD 大鼠尿液中 NGAL、Cys C、β2-MG、IL-18、KIM-1 含量的影響36
• 4.4 腎臟組織病理學(xué)檢查36-41
• 第三部分：試驗結(jié)論及評價41-44
• 1 體外試驗結(jié)果與討論41
• 2 體內(nèi)試驗結(jié)果與討論41-42
• 3 研究的創(chuàng)新點與討論42-44
• 參考文獻44-46
• 致謝46-47
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文47-48
• 綜述48-54
• 參考文獻53-54

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  本文關(guān)鍵詞：慶大霉素、奈替米星引起腎毒性早期生物標(biāo)志物的比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：401748