本文關(guān)鍵詞：多重刺激響應(yīng)性聚合物微球的制備和性能研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:惡性腫瘤位居我國疾病死因之首。傳統(tǒng)化療藥物缺乏選擇性,在殺傷癌細(xì)胞的同時往往產(chǎn)生較嚴(yán)重的全身性毒副作用。因此,尋找一種能實現(xiàn)靶向輸送的智能藥物載體是腫瘤研究中亟待解決的難題。近年來,多重刺激響應(yīng)性藥物載體的制備和應(yīng)用得到廣泛關(guān)注。然而,如何實現(xiàn)該類藥物載體的可控制備及確保其隨多個環(huán)境因素(如p H、溫度、氧化還原電位和光等)改變而精準(zhǔn)協(xié)調(diào)地調(diào)整釋藥始終是研究者面臨的兩大挑戰(zhàn)。方法:本研究首先利用蒸餾-沉淀聚合法可控制備了核殼型聚合物微球P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA。第一步蒸餾-沉淀聚合反應(yīng)以甲基丙烯酸(Methacrylic acid,MAA)為單體,N,N'-雙(丙烯酰)胱胺(N,N'-bis(acryloyl)cystamine,BAC)為交聯(lián)劑,合成了微球P(MAA-co-BAC);第二步蒸餾-沉淀聚合反應(yīng)以P(MAA-co-BAC)為核心,N-異丙基丙烯酰胺(N-Isopropylacrylamide,NIPAAm)和甲基丙烯酸縮水甘油酯(Glycidyl methacrylate,GMA)為單體,BAC為交聯(lián)劑,合成了核殼型聚合物微球P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC);最后,利用環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)在該微球表面修飾上葉酸(Folic acid,FA),最終合成有葉酸修飾的核殼型聚合物微球P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA。接下來,本研究對各步所得微球進行了全方位的表征。采用透射電鏡(Transmission electron microscope,TEM)表征其表面形貌、粒徑及粒徑分布。采用傅里葉變換紅外光譜儀(Fourier transform infrared spectrometer,FT-IR)和紫外-可見吸收光譜儀(Ultraviolet-visible absorption spectrometer,UV-vis)表征其結(jié)構(gòu),考察FA是否被成功修飾到聚合物微球上。采用元素分析表征其N含量和確定FA的負(fù)載量。采用激光粒度分析儀表征其在不同溫度水溶液中的粒徑和粒徑分布及Zeta電位,考察其溫敏特性和穩(wěn)定性。利用紫外-可見吸收光譜儀在不同溫度和氧化還原條件下對該微球水混懸液進行濁度分析,考察其降解性能。通過該聚合物微球?qū)鼓[瘤藥物鹽酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride,DOX)的負(fù)載和體外釋放實驗評價其對藥物的負(fù)載情況和控制釋放性能。通過WST-1試驗考察該聚合物微球載藥前后的毒性。通過激光共聚焦熒光顯微鏡和流式細(xì)胞分析儀評估負(fù)載DOX的聚合物微球的體外藥物傳遞能力,考察其腫瘤細(xì)胞靶向性,初步評價其作為藥物輸送體系的潛力和優(yōu)勢。結(jié)果:TEM、FT-IR、UV-vis、元素分析和激光粒度儀表征的結(jié)果均表明成功制備了核殼型聚合物微球P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA。TEM圖片表明,各步所得微球均為表面光滑、大小均一的球形,且呈單分散,最后制得的P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA微球平均粒徑為159 nm,平均殼層厚度約為12 nm。元素分析結(jié)果表明該微球中FA的含量約為13.05%。激光粒度儀檢測結(jié)果表明,該聚合物微球載藥前后,其粒徑均隨溫度升高而減小,表現(xiàn)出顯著的溫敏特性,且其在水溶液中仍呈單分散并表現(xiàn)出較窄的粒徑分布。該聚合物微球載藥前后的Zeta電位分別為-29.06 m V和-23.03m V,表明其在較高的載藥量時仍可通過靜電排斥作用保持物理穩(wěn)定性。降解實驗結(jié)果表明,P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA微球在37℃、10 m M GSH的緩沖溶液中4 h內(nèi)降解了約70%,而在不含GSH的緩沖溶液中基本不降解。這個結(jié)果說明該聚合物微球可由GSH觸發(fā)而發(fā)生氧化還原響應(yīng)性降解。載藥實驗結(jié)果表明,在一定范圍內(nèi),該聚合物微球的載藥量隨DOX溶液初始濃度的增加而不斷增大,其飽和載藥量為208.0%,對應(yīng)的包封率為85.4%。體外釋藥實驗結(jié)果表明,載DOX微球具有顯著的p H/溫度/氧化還原響應(yīng)性控制釋藥特性。WST-1試驗結(jié)果表明,該聚合物微球在高濃度(2000μg m L-1)下對細(xì)胞生長依然無明顯影響,其本身具有低毒性,而載DOX微球與等量DOX具有相近的細(xì)胞毒性。激光共聚焦熒光顯微鏡和流式細(xì)胞分析儀檢測結(jié)果均表明,載DOX P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA微球處理組可觀察到的DOX熒光強度明顯強于載DOX的P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)微球處理組,這說明該微球具有主動靶向性,其能夠通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被FA受體高表達(dá)的MCF-7細(xì)胞更高效地結(jié)合和攝取。結(jié)論:P(MAA-co-BAC)/P(NIPAAm-co-GMA-co-BAC)-FA聚合物微球具有可控制備的特點,同時具有一定的穩(wěn)定性、氧化還原響應(yīng)性降解特性、p H/溫度/氧化還原響應(yīng)性控制釋藥特性、低毒性和腫瘤細(xì)胞靶向性,有望成為新一代化療藥物輸送載體。
【關(guān)鍵詞】：聚合物微球 多重刺激響應(yīng)性 藥物傳遞 蒸餾-沉淀聚合
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 縮略語11-13
• 前言13-18
• 研究現(xiàn)狀、成果13-15
• 研究目的、方法15-18
• 一、聚合物微球的制備及表征18-33
• 1.1 儀器與試劑18
• 1.1.1 儀器18
• 1.1.2 試劑18
• 1.2 實驗方法18-22
• 1.2.1 聚合物微球的制備18-20
• 1.2.2 聚合物微球的表征20-21
• 1.2.3 聚合物微球的氧化還原響應(yīng)性降解21-22
• 1.3 結(jié)果22-29
• 1.3.1 聚合物微球的制備和表征22-28
• 1.3.2 聚合物微球的氧化還原響應(yīng)性降解28-29
• 1.4 討論29-32
• 1.4.1 聚合物微球的制備和表征29-31
• 1.4.2 聚合物微球的氧化還原響應(yīng)性降解31-32
• 1.5 小結(jié)32-33
• 二、聚合物微球的載藥及釋藥性能研究33-40
• 2.1 儀器與試劑33
• 2.1.1 儀器33
• 2.1.2 試劑33
• 2.2 實驗方法33-34
• 2.2.1 載藥性能研究33-34
• 2.2.2 體外釋藥研究34
• 2.3 結(jié)果34-37
• 2.3.1 載藥性能研究34-36
• 2.3.2 體外釋藥研究36-37
• 2.4 討論37-39
• 2.4.1 載藥性能研究37
• 2.4.2 體外釋藥研究37-39
• 2.5 小結(jié)39-40
• 三、聚合物微球的細(xì)胞毒性及體外靶向性研究40-49
• 3.1 儀器與試劑40-41
• 3.1.1 儀器40
• 3.1.2 試劑40-41
• 3.2 實驗方法41-43
• 3.2.1 MCF-7 細(xì)胞的復(fù)蘇、培養(yǎng)及凍存41
• 3.2.2 聚合物微球的細(xì)胞毒性研究41-42
• 3.2.3 聚合物微球的體外靶向性研究42-43
• 3.3 結(jié)果43-46
• 3.3.1 聚合物微球的細(xì)胞毒性研究43-44
• 3.3.2 聚合物微球的體外靶向性研究44-46
• 3.4 討論46-48
• 3.4.1 聚合物微球的細(xì)胞毒性研究46-47
• 3.4.2 聚合物微球的體外靶向性研究47-48
• 3.5 小結(jié)48-49
• 結(jié)論49-51
• 參考文獻(xiàn)51-57
• 發(fā)表論文及參加科研情況說明57-58
• 綜述58-89
• 綜述參考文獻(xiàn)81-89
• 致謝89

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