發(fā)布時(shí)間：2017-05-21 11:00

  本文關(guān)鍵詞：以苯硼酸酯為連接單元的兩嵌段聚合物納米膠束研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康和壽命的重大疾病之一。目前治療惡性腫瘤的方法主要有手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療(化療)、放射治療和生物治療等。傳統(tǒng)的化療藥物在腫瘤治療上已取得很大成功,但其存在的一些問(wèn)題限制了它的臨床應(yīng)用,例如多藥耐藥性和毒副作用。為克服化療藥物的一些缺陷,許多學(xué)者致力于研究抗腫瘤納米藥物傳遞系統(tǒng)。納米藥物傳遞系統(tǒng)利用腫瘤組織的高滲透和滯留效應(yīng),使得靜脈輸入的負(fù)載有抗癌藥物的納米顆粒在體內(nèi)循環(huán)到達(dá)病灶部位并累積而大大提高療效,減少對(duì)正常組織器官的損傷。對(duì)于腫瘤的藥物治療而言,在腫瘤靶部位達(dá)到有效藥物濃度,避免有效藥物劑量不足導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞“殺而不死”產(chǎn)生耐藥性,一直是抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)研究領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)性的研究課題之一。因此,近年來(lái)許多基于腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)的刺激敏感型的藥物傳遞系統(tǒng)被研制出來(lái),并顯示出了良好的應(yīng)用前景。其中,pH刺激敏感型藥物傳遞系統(tǒng)最為常用。pH響應(yīng)體系是利用正常人體組織與腫瘤微環(huán)境pH不同這一特點(diǎn),以此來(lái)設(shè)計(jì)聚合物藥物載體結(jié)構(gòu)的體系。正常人體血液的pH為7.35-7.45,而腫瘤組織的pH稍低為6.6-6.8,腫瘤細(xì)胞內(nèi)涵體的pH為6.0-6.5,溶酶體的pH更低為5.0-5.5。pH敏感的納米藥物載體正是利用腫瘤微環(huán)境pH不同這一特點(diǎn),使載藥系統(tǒng)在正常人體血液循環(huán)中保持結(jié)構(gòu)的相對(duì)穩(wěn)定,將藥物運(yùn)送到腫瘤部位后在腫瘤微環(huán)境低pH作用下快速降解,釋放藥物。本論文第一章系統(tǒng)介紹了納米藥物傳遞系統(tǒng)的研究歷程,闡述了其負(fù)載抗腫瘤藥物治療癌癥的原理,并列舉了近些年處于臨床和臨床前研究的納米抗癌藥物。同時(shí),對(duì)智能納米藥物系統(tǒng),特別是對(duì)基于苯硼酸類(lèi)酸敏感材料的納米藥物傳遞系統(tǒng)的原理及進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)論述。本文第二章具體介紹了以苯硼酸酯為連接鍵的兩嵌段聚合物聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯(PEG-BC-PBLG)的合成方法及結(jié)構(gòu)表征,并表征其自組裝納米膠束PEG-BC@PBLG的理化參數(shù)。用芘探針?lè)y(cè)得其臨界膠束濃度(CMC)為3.5×1 0-2 mg/mL。用動(dòng)態(tài)光散射儀(DLS)測(cè)得其平均粒徑為80 nm,分布較窄,單分散性好(多分散系數(shù)PDI：0.115),透射電鏡圖也驗(yàn)證其納米膠束的結(jié)構(gòu)。采用1H NMR和DLS分別對(duì)兩嵌段聚合物PEG-BC-PBLG及其組裝納米膠束(PEG-BC@PBLG)的酸敏感降解進(jìn)行實(shí)時(shí)在線(xiàn)測(cè)試,其結(jié)果顯示其良好的酸降解性能。其自組裝載阿霉素膠束PEG-BC@PBLG·Dox的體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PEG-BC@PBLG·Dox 在 pH7.4時(shí)較為穩(wěn)定,9 h內(nèi)累計(jì)釋藥量為10%,而在pH 5.0條件下累計(jì)釋藥量高達(dá)85%,而無(wú)硼酸酯鍵的載Dox膠束PEG@PBLG·Dox在pH 5.0條件下9 h內(nèi)的釋藥量?jī)H為5%。本論文第三章研究了以苯硼酸酯鍵為連接鍵的酸敏感載阿霉素膠束PEG-BC@PBLG·Dox在模擬腫瘤生理環(huán)境培養(yǎng)液中對(duì)HepG2細(xì)胞毒性及其細(xì)胞吞噬效果以及抑制裸鼠肝癌模型生長(zhǎng)活性。用激光共聚焦顯微鏡(CLS M)觀(guān)察了異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的PEG-BC@PBLG和無(wú)硼酸酯鍵的PEG@PBLG膠束的細(xì)胞吞噬效果。結(jié)果表明：在模擬腫瘤組織酸性微環(huán)境中,PEG-BC@PBLG膠束顯示出比PEG@PBLG膠束更強(qiáng)的細(xì)胞吞噬效果,說(shuō)明苯硼酸酯鍵在酸性環(huán)境中斷裂后,裸露出的苯硼酸與HepG2細(xì)胞表面唾液酸結(jié)合實(shí)現(xiàn)了受體介導(dǎo)增強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)吞；也因此載阿霉素膠束PEG-BC@PBLG·Do x與PEG@PBLG·Dox相比,顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。從PEG-BC@PBLG·Dox的抑制裸鼠體內(nèi)肝癌模型生長(zhǎng)活性評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn),其對(duì)裸鼠肝癌模型生長(zhǎng)良好的抑制效果比單純Dox高17%,同時(shí)降低了阿霉素的體內(nèi)毒性。因此,以苯硼酸酯為連接鍵的酸敏感型納米載藥系統(tǒng)具有良好的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：納米膠束 酸敏感 苯硼酸酯 受體介導(dǎo)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)吞
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-13
• 第一章 緒論13-29
• 1.1 納米藥物傳遞系統(tǒng)13-17
• 1.1.1 藥物傳遞系統(tǒng)13-14
• 1.1.2 納米藥物傳遞系統(tǒng)概述14-15
• 1.1.3 納米藥物的研究進(jìn)展15-17
• 1.2 納米藥物傳遞系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用17-23
• 1.2.1 納米藥物傳遞系統(tǒng)治療腫瘤概述17-19
• 1.2.2 嵌段聚合物19-20
• 1.2.3 智能納米藥物載體20-23
• 1.3 苯硼酸類(lèi)酸敏感材料的研究進(jìn)展23-25
• 1.4 阿霉素納米藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展25-27
• 1.5 論文的研究?jī)?nèi)容及意義27-29
• 第二章 苯硼酸酯兩嵌段聚合物的合成與表征29-49
• 2.1 引言29-31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分31-36
• 2.2.1 試劑與純化31-32
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器與測(cè)試條件32-33
• 2.2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器32-33
• 2.2.2.2 測(cè)試條件33
• 2.2.3 苯硼酸兩嵌段聚合物的合成33-35
• 2.2.3.1 PEG-NH_2的多巴衍生物PEG-3,4-DA33
• 2.2.3.2 PEG-BC的合成33-34
• 2.2.3.3 兩嵌段聚合物PEG-BC-PBLG的合成34
• 2.2.3.4 FITC標(biāo)記PEG-BC-PBLG及對(duì)照聚合物PEG-PBLG的合成34
• 2.2.3.5 PEG-BC@PBLG膠束的組裝及載阿霉素膠束PEG-BC@PBLG-Dox的制備34-35
• 2.2.4 臨界膠束濃度(CMC)的測(cè)定35
• 2.2.5 PEG-BC@PBLG膠束的粒徑分布及形貌研究35
• 2.2.6 載阿霉素膠束PEG-BC@PBLG·Dox的載藥量及包封率測(cè)定35-36
• 2.2.7 PEG-BC-PBLG嵌段聚合物及PEG-BC@PBLG膠束的酸降解性能36
• 2.2.8 PEG-BC@PBLG·Dox膠束的體外釋藥行為36
• 2.3 結(jié)果與討論36-48
• 2.3.1 PEG-BC-PBLG嵌段聚合物的合成表征36-40
• 2.3.2 臨界膠束濃度(CMC)的測(cè)定40-42
• 2.3.3 PEG-BC@PBLG膠束的粒徑分布及形貌研究42-43
• 2.3.4 PEG-BC-PBLG嵌段聚合物及PEG-BC@PBLG膠束的酸降解性能43-46
• 2.3.5 PEG-BC@PBLG·Dox膠束體外釋藥行為46-48
• 2.4 結(jié)論48-49
• 第三章 PEG-BC@PBLG·DOX膠束的毒性及抗癌活性49-64
• 3.1 引言49-50
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分50-54
• 3.2.1 試劑與材料50
• 3.2.2 儀器50-51
• 3.2.3 PEG-BC@PBLG-Dox的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)51-52
• 3.2.4 PEG-BC@PBLG-FITC的細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn)52
• 3.2.5 PEG-BC@PBLG·Dox抑制裸鼠肝癌模型的生長(zhǎng)活性評(píng)價(jià)52-54
• 3.2.5.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及材料設(shè)備52-53
• 3.2.5.2 BALB/c-nu裸鼠肝癌模型的建立53
• 3.2.5.3 動(dòng)物分組及給藥安排53-54
• 3.2.5.4 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容54
• 3.3 結(jié)果與討論54-62
• 3.3.1 PEG-BC@PBLG·Dox的細(xì)胞毒性54-56
• 3.3.2 PEG-BC@PBLG-FITC的細(xì)胞吞噬效果56-59
• 3.3.3 PEG-BC@PBLG·Dox抑制裸鼠肝癌模型的生長(zhǎng)活性評(píng)價(jià)59-62
• 3.4 結(jié)論62-64
• 結(jié)論、創(chuàng)新、不足及展望64-65
• 參考文獻(xiàn)65-72
• 附錄：碩士在讀期間科研成果72-73
• 致謝73

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