本文關(guān)鍵詞：小化合物FC98通過(guò)抑制代謝性炎癥改善肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：肥胖相關(guān)的代謝性綜合征是處于一種慢性低度代謝性炎癥(metaflammation)的病理狀態(tài)。慢性代謝性炎癥是肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗(insulin resistance)發(fā)生發(fā)展的主要誘因,其表現(xiàn)是脂肪組織中大量促炎因子表達(dá)和脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophages, ATMs)浸潤(rùn)。隨著肥胖個(gè)體的體重指數(shù)增加,脂肪組織常伴隨著脂肪細(xì)胞的體積變大和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加；巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所形成的特有的花環(huán)樣的特征結(jié)構(gòu)(crown-like structures, CLSS)與肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗的疾病進(jìn)程密切相關(guān)。近年來(lái),通過(guò)抑制代謝性炎癥改善肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗的研究已成為目前熱點(diǎn)。本文旨在評(píng)價(jià)新合成1,2-二苯胺類小分子化合物FC98 (PubChem CID: 14989837)抑制肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗的生物學(xué)活性及其作用機(jī)理的初步探究。我們通過(guò)脂多糖(LPS)和不飽和脂肪酸(free fatty acids, FFAs)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞促炎因子表達(dá)和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞評(píng)價(jià)體系,以及高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖(diet-induced obesity, DIO)動(dòng)物模型驗(yàn)證小分子化合物FC98抑制代謝性炎癥和改善胰島素抵抗等生物活性。用免疫組化和流式細(xì)胞術(shù)評(píng)價(jià)脂肪組織F4/80+CD11b+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)情況；用Western Blotting, qPCR和ELISA等分子生物學(xué)方法驗(yàn)證FC98小化合物抑制DIO小鼠脂肪組織的代謝性炎癥情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,小化合物FC98抑制LPS和FFAs誘導(dǎo)的iNOS, IL-1β, IL-6和TNF-a基因表達(dá)以及JNK和p38活化。FC98抑制一氧化氮(NO)產(chǎn)生的IC50等于6.8μM,且FC98劑量依賴抑制IL-1β分泌。在DIO小鼠體內(nèi),10mg/kg和20 mg/kg的FC98顯著性地改善代謝性指標(biāo),包括體重,脂肪重量,葡萄糖處置能力和胰島素敏感性。FC98治療組脂肪細(xì)胞大小趨近于正常飲食組,脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所形成花環(huán)樣特征結(jié)構(gòu)和促炎基因的表達(dá)都得到了顯著性改善。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,在HFD組中F4/80+CD11b+巨噬細(xì)胞占脂肪組織分離的血管基質(zhì)細(xì)胞(stromal vascular fraction, SVF)總細(xì)胞的54.1%,超過(guò)ND組2倍,而FC98化合物治療顯著地抑制F4/80+CD11b+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),其比例分別是41.7%(10 mg/kg組)和32.5%(20 mg/kg組)。同時(shí),FC98治療組DIO小鼠脂肪組織中JNK蛋白激酶的磷酸化水平顯著降低,AKT蛋白磷酸化水平增加。這些結(jié)果提示小化合物FC98可能是通過(guò)抑制代謝性炎癥的發(fā)生發(fā)展,從而達(dá)到改善DIO小鼠胰島素抵抗。綜上,代謝性炎癥在肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗的致病進(jìn)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。在本課題中,我們初步鑒定和評(píng)價(jià)了抑制代謝性炎癥的小分子化合物FC98在肥胖相關(guān)代謝性疾病模型中的治療效果,進(jìn)一步證實(shí)抗炎策略治療肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的可行性,為肥胖調(diào)控的胰島素抵抗的臨床治療研究提供了一個(gè)新的證據(jù)和新的思路。
【關(guān)鍵詞】：代謝性炎癥 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) 飲食誘導(dǎo)肥胖 胰島素抵抗 FC98
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 縮略詞表10-12
• 前言12-25
• 參考文獻(xiàn)19-25
• 緒言25-27
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料27-30
• 1.1. 細(xì)胞27
• 1.2. 實(shí)驗(yàn)試劑27
• 1.3. 小分子化合物制備和鑒定27
• 1.4. 抗體和試劑盒27-28
• 1.5. 儀器和耗材28
• 1.6. 實(shí)驗(yàn)溶液28-30
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法30-36
• 2.1. 化合物配制30
• 2.2. MTT檢測(cè)細(xì)胞活力30
• 2.3. BCA法測(cè)蛋白濃度30
• 2.4. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)30-31
• 2.5. 葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)和胰島素耐受實(shí)驗(yàn)31
• 2.6. 血管基質(zhì)細(xì)胞分離和流式細(xì)胞術(shù)31-32
• 2.7. 基因表達(dá)分析32-34
• 2.8. 免疫印跡34-35
• 2.9. 免疫組化35
• 2.10. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析35-36
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果36-51
• 3.1. 小化合物FC98篩選和體外抗炎活性評(píng)價(jià)36-40
• 3.2. FC98抑制脂肪酸FFAS誘導(dǎo)的基因表達(dá)和MAPK激活40-41
• 3.3. FC98抑制DIO小鼠體重增加和全身白色脂肪量增加41-43
• 3.4. FC98改善DIO小鼠的代謝指標(biāo)43-46
• 3.5. FC98減少脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)情況46-49
• 3.6. FC98減輕代謝性炎癥,抑制JNK活化和促進(jìn)AKT磷酸化49-51
• 4. 討論51-53
• 5. 小結(jié)53-54
• 參考文獻(xiàn)54-57
• 結(jié)語(yǔ)57-58
• 已發(fā)表和待發(fā)表文章58-59
• 致謝59-60

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