本文關(guān)鍵詞：左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片的制備與評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：支氣管哮喘是常見病和多發(fā)病。沙丁胺醇是抗哮喘的首選治療藥物。市售沙丁硫酸胺醇藥物是由R-優(yōu)映體和S-劣映體組成的消旋體,后者沒有藥效且具有毒性。通過拆分獲得單一光學(xué)純的R-沙丁胺醇可顯著地提高療效,降低毒性。左旋硫酸沙丁胺醇片劑作為新藥在我國(guó)已完成3期臨床實(shí)驗(yàn)。但左旋沙丁胺醇片代謝快,每天需要口服三次,病人依從性差。本研究首次開發(fā)了左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片,延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間,降低了藥物峰濃度。主要內(nèi)容如下:采用骨架式緩釋技術(shù),經(jīng)單因素考察和正交設(shè)計(jì)優(yōu)化實(shí)驗(yàn),通過考察不同壓片方式及輔料對(duì)釋藥速度的影響,最終確定羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架緩釋材料(53%),以乳糖為填充劑(22%),預(yù)膠化淀粉為粘合劑(18%)。經(jīng)粉末直壓方式制得左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片,建立了左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片含量測(cè)定和藥物溶出度的高效液相色譜(HPLC)測(cè)定方法。溶出度結(jié)果表明,在2 h、4 h、8 h小時(shí)后藥物溶出度分別為46%、67%、93%,與進(jìn)口消旋硫酸沙丁胺醇緩釋片“Vo Spire”對(duì)比,12h藥物的釋放曲線相似(f250),根據(jù)常見釋藥模型方程擬合,本品釋藥機(jī)制可用Ritger-Peppas方程解釋。通過影響因素試驗(yàn)(高溫,高濕,強(qiáng)光)和三個(gè)月的加速試驗(yàn)(溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%)考察了左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片的穩(wěn)定性。研究結(jié)果表明,該片的含量、有關(guān)物質(zhì)及右旋體等均符合規(guī)定。建立和驗(yàn)證了生物樣品中沙丁胺醇的UPLC-MS/MS檢測(cè)分析方法。研究了Beagle犬(n=4)口服左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片(4 mg)后藥物代謝動(dòng)力學(xué),并與參比制劑左旋硫酸沙丁胺醇普通片(2 mg×2)進(jìn)行了平行比較。結(jié)果表明,緩釋片和普通片的AUC值分別為305.50±29.23 h·μg·ml-1、302.71±49.91 h·μg·ml-1;半衰期分別為3.41±0.89 h和2.47±0.65 h;峰濃度分別為42.20±6.59μg·L-1和78.86±14.59μg·L-1,相對(duì)生物利用度為107.73%。結(jié)論:左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片體外實(shí)驗(yàn)顯示釋放度符合藥典要求,與國(guó)外參比緩釋片一致。犬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,緩釋片與普通片相比,藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間增加,半衰期明顯延長(zhǎng),峰濃度Cmax明顯降低。與同劑量的參比普通片劑相比,緩釋片的相對(duì)生物利用度為107.73%。
【關(guān)鍵詞】：哮喘 左旋硫酸沙丁胺醇 骨架型緩釋片 釋放度
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 縮略詞11-12
• 第一章 緒論12-20
• 1.1 哮喘12-13
• 1.1.1 哮喘的危害12
• 1.1.2 哮喘的發(fā)病機(jī)理以及表現(xiàn)12-13
• 1.2 哮喘的治療現(xiàn)狀13-16
• 1.2.1 糖皮質(zhì)激素（ICS）14
• 1.2.2 β 受體激動(dòng)劑14-15
• 1.2.3 抗IgE單克隆抗體15-16
• 1.2.4 茶堿16
• 1.3 沙丁胺醇藥理作用機(jī)制和左旋沙丁胺醇的優(yōu)勢(shì)16-18
• 1.3.1 沙丁胺醇的藥理作用以及研究現(xiàn)狀16
• 1.3.2 左旋沙丁胺醇的優(yōu)勢(shì)以及研究進(jìn)展16-18
• 1.4 緩釋制劑18-19
• 1.5 本文研究?jī)?nèi)容19-20
• 第二章 左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片的制備工藝20-35
• 2.1 引言20-22
• 2.1.1 數(shù)學(xué)模型評(píng)價(jià)20-21
• 2.1.2 消旋硫酸沙丁胺醇緩釋片的藥典標(biāo)準(zhǔn)21
• 2.1.3 評(píng)分公式21-22
• 2.2 儀器與試藥22-23
• 2.2.1 儀器與試劑22
• 2.2.2 試藥22-23
• 2.3 處方前研究23-31
• 2.3.1 原料藥的理化性質(zhì)23-24
• 2.3.2 含量測(cè)定方法的建立24-27
• 2.3.3 釋放度測(cè)定方法的建立27-31
• 2.4 處方篩選與制備工藝31-33
• 2.4.1 制備工藝31
• 2.4.2 主藥劑量的確定31
• 2.4.3 單因素影響考察31-33
• 2.7 釋藥機(jī)制的研究33
• 2.8 本章小結(jié)33-35
• 第三章 左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片質(zhì)量研究35-56
• 3.1 引言35
• 3.2 材料與方法35-39
• 3.2.1 儀器與試劑35-36
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果36-39
• 3.3 結(jié)果與討論39-54
• 3.3.1 方法學(xué)驗(yàn)證39
• 3.3.2 影響因素試驗(yàn)39-42
• 3.3.3 包裝材料對(duì)質(zhì)量穩(wěn)定性的影響42-47
• 3.3.4 加速試驗(yàn)47-54
• 3.3.5 長(zhǎng)期試驗(yàn)54
• 3.4 本章小結(jié)54-56
• 第四章 左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片藥代動(dòng)力學(xué)研究56-69
• 4.1 引言56-57
• 4.2 儀器與試藥57-58
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器57-58
• 4.2.2 藥品與試劑58
• 4.2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物58
• 4.3 血漿樣品測(cè)定方法建立58-63
• 4.3.1 色譜條件58
• 4.3.2 質(zhì)譜條件58
• 4.3.3 溶液的配制58-59
• 4.3.4 血漿樣品的處理方法59
• 4.3.5 專屬性考察59-60
• 4.3.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備60-61
• 4.3.7 精密度與準(zhǔn)確度的測(cè)定61
• 4.3.8 基質(zhì)效應(yīng)61-63
• 4.3.9 穩(wěn)定性考察63
• 4.4 比格犬口服左旋硫酸沙丁胺醇緩釋片與普通片藥-時(shí)曲線63-67
• 4.4.1 給藥方案63-64
• 4.4.2 緩釋片與普通片藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算64-67
• 4.5 討論67-69
• 結(jié)論69-70
• 參考文獻(xiàn)70-75
• 攻讀碩士學(xué)位期間取得的研究成果75-76
• 致謝76-77
• 附件77

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本文編號(hào)：378832