本文關(guān)鍵詞：多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在新藥研發(fā)過程中，為保證新藥安全、有效、可控，需對藥品的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究，因此質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂對于新藥的研發(fā)是極其重要的。長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體是一個全新的劑型，由于其特殊性以及復(fù)雜性，其質(zhì)量研究內(nèi)容不同于其他劑型，目前對該類制劑的質(zhì)量研究還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本課題對多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量控制中的關(guān)鍵項目進(jìn)行了研究，旨在為長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體這種特殊劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供一定的參考價值。 本研究首先建立了HPLC法以測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的含量和有關(guān)物質(zhì)。參考相關(guān)文獻(xiàn)，采用C18色譜柱(150mm×4.6mm,5μm)，以乙腈-水(55：45)為流動相，檢測波長230nm，流速為1.0mL/min，，柱溫25℃對含量進(jìn)行檢測分析；參照美國藥典USP34版多烯紫杉醇注射液項下的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用C18色譜柱(150mm×4.6mm,5μm)，以乙腈-水為流動相進(jìn)行梯度洗脫，檢測波長為230nm，流速為1.2mL/min，柱溫45℃對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測分析；同時，研究了各個工藝階段及不同工藝條件對有關(guān)物質(zhì)的影響。其次采用離心法測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的包封率，通過考察不同轉(zhuǎn)速下，載藥脂質(zhì)體與外相游離藥的分離情況，確定最佳的離心條件。最后進(jìn)行了多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體穩(wěn)定性試驗，實驗內(nèi)容主要是稀釋穩(wěn)定性和貯藏穩(wěn)定性的研究，體外稀釋穩(wěn)定性研究主要考察了多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體用5%葡萄糖溶液稀釋的穩(wěn)定性，在不同時間點取樣檢測，考察脂質(zhì)體的粒徑、含量、包封率、滲漏率的變化。貯藏穩(wěn)定性的研究參考《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，通過影響因素試驗了解影響藥物穩(wěn)定性的因素以及可能降解途徑和降解產(chǎn)物，從而為長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，由于脂質(zhì)體需要冷凍保存，因此無需進(jìn)行加速試驗。通過長期試驗考察藥品在暫定的貯存條件下的穩(wěn)定性，考察指標(biāo)主要是樣品的外觀、粒徑、pH、含量、包封率以及有關(guān)物質(zhì)檢查。制訂了多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 本研究所建立的分析方法可使多烯紫杉醇與雜質(zhì)有效分離，空白脂質(zhì)體和溶劑不干擾主藥測定；主藥的線性范圍為1.0μg/mL~200.0μg/mL(r=0.9998)，線性關(guān)系良好；平均回收率為100.59%，RSD=0.62(n=9)。轉(zhuǎn)速為9300×g離心10min的條件下，載藥脂質(zhì)體與游離藥可以有效分離，平均回收率為101.36%，RSD為0.59%(n=9)。體外稀釋穩(wěn)定性試驗表明，多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體5%葡萄糖溶液稀釋后，可在室溫下穩(wěn)定放置48h；影響因素實驗表明，多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體對溫度和光照較為敏感，應(yīng)于-20℃密封避光貯存；長期試驗表明，多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體在-20℃密封避光至少能穩(wěn)定貯存兩個月。 實驗測定的多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體含量的HPLC法簡便準(zhǔn)確、專屬性強、重現(xiàn)性好，適用于多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體含量的測定。多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體有關(guān)物質(zhì)檢查的HPLC法靈敏度高，專屬性強，適用于多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體有關(guān)物質(zhì)的檢測。采用離心法測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的包封率，該方法快速，準(zhǔn)確可靠，可用于測定多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的包封率。通過穩(wěn)定性研究試驗將多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的儲存條件暫定-20℃密封避光貯存。
【關(guān)鍵詞】：高效液相色譜法 多烯紫杉醇 多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體 質(zhì)量研究
【學(xué)位授予單位】：武漢工程大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R917
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 目錄9-12
• 緒論12-14
• 第1章 文獻(xiàn)綜述14-22
• 1.1 多烯紫杉醇14-15
• 1.1.1 理化性質(zhì)14
• 1.1.2 作用機制14
• 1.1.3 藥理作用及臨床療效14-15
• 1.2 脂質(zhì)體15-17
• 1.2.1 脂質(zhì)體概述15-16
• 1.2.2 長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體16-17
• 1.3 藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)17-20
• 1.3.1 質(zhì)量研究內(nèi)容確立17-19
• 1.3.2 方法學(xué)研究19
• 1.3.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目及限度19
• 1.3.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂及修訂19-20
• 1.4 本課題研究的目的和意義20
• 1.5 本課題研究的內(nèi)容20-22
• 第2章 多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體含量測定方法學(xué)研究22-36
• 2.1 儀器與材料22-23
• 2.1.1 儀器22-23
• 2.1.2 材料23
• 2.2 方法與結(jié)果23-33
• 2.2.1 HPLC 檢測方法的建立23-25
• 2.2.2 方法學(xué)驗證25-32
• 2.2.3 DLTL 含量測定32-33
• 2.3 討論33-34
• 2.4 小結(jié)34-36
• 第3章 多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究36-54
• 3.1 儀器與材料37-38
• 3.1.1 儀器37-38
• 3.1.2 材料38
• 3.2 有關(guān)物質(zhì)檢測方法的建立38-47
• 3.2.1 檢測波長的確定38-39
• 3.2.2 色譜條件39-40
• 3.2.3 有關(guān)物質(zhì)檢測的方法學(xué)驗證40-46
• 3.2.4 DLTL 有關(guān)物質(zhì)檢查（主成分自身對照法）46-47
• 3.3 工藝對雜質(zhì)影響的研究47-51
• 3.3.1 制備工藝47-48
• 3.3.2 水化溫度以及時間對有關(guān)物質(zhì)的影響48-49
• 3.3.3 高壓均質(zhì)的壓力對有關(guān)物質(zhì)的影響49-50
• 3.3.4 高壓均質(zhì)循環(huán)對有關(guān)物的影響50-51
• 3.4 三批 DLTL 有關(guān)物質(zhì)的檢測51
• 3.5 討論51-53
• 3.6 小結(jié)53-54
• 第4章 多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體包封率測定方法的建立54-64
• 4.1 儀器與材料54-55
• 4.1.1 儀器54-55
• 4.1.2 材料55
• 4.2 方法與結(jié)果55-61
• 4.2.1 空白脂質(zhì)體與游離藥分離試驗55-56
• 4.2.2 載藥脂質(zhì)體與游離藥分離試驗56-58
• 4.2.3 DLTL 包封率測定方法的驗證58-60
• 4.2.4 包封率的測定60-61
• 4.3 討論61-62
• 4.4 小結(jié)62-64
• 第5章 多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體穩(wěn)定性研究64-82
• 5.1 儀器與試藥64-65
• 5.1.1 儀器64-65
• 5.1.2 試藥65
• 5.2 方法與結(jié)果65-78
• 5.2.1 粒度及其分布考察65-67
• 5.2.2 pH 值測定67-68
• 5.2.3 體外稀釋穩(wěn)定性研究68-69
• 5.2.4 影響因素試驗69-75
• 5.2.5 長期試驗75-78
• 5.3 討論78-80
• 5.4 小結(jié)80-82
• 第6章 結(jié)論與建議82-84
• 6.1 結(jié)論82
• 6.2 創(chuàng)新點82-83
• 6.3 建議83-84
• 多烯紫杉醇長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案84-88
• 參考文獻(xiàn)88-92
• 碩士期間發(fā)表的論文92-94
• 致謝94

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：378347