本文關鍵詞：凝血因子Xa抑制劑利伐沙班的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：靜脈血栓栓塞是當今社會的一個重要的公共健康問題,由于具有很高的發(fā)病率和死亡率,與中風和缺血性心臟病并稱全球致死率和致殘率最高的三大疾病,而患病后出現的長期的并發(fā)癥,則給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了沉重的社會經濟負擔。利伐沙班是全球第一個可供口服的Xa因子直接抑制劑,主要用于膝或髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的預防。因具有生物利用度高,藥效持久,每天只需服藥一次,且治療窗寬,無需進行常規(guī)凝血功能的監(jiān)測和劑量調整等優(yōu)點,是目前最具發(fā)展前景的抗靜脈血栓栓塞藥物之一。在分析利伐沙班合成文獻的基礎上,我們根據其五元嗯唑烷酮環(huán)構建方法的不同設計和探索了兩條合成路線。路線一：以乙醇胺和氯乙酸乙酯為起始原料,經環(huán)合,Goldberg藕聯,還原,氨基保護,環(huán)合,親核取代,肼解,酰化,得到利伐沙班。該路線經八步制備得到利伐沙班,在五元環(huán)環(huán)合過程用氫化鈉和氯化鋰代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法中價格較高的有機鋰試劑,操作簡便,條件溫和可控。路線二：以乙醇胺和氯乙酸乙酯為起始原料,經環(huán)合,Goldberg藕聯,溴代,Goldberg藕聯,肼解,�；�,得到利伐沙班。該路線經兩步Goldberg藕聯反應,六步制備得到利伐沙班,操作簡便,合成步驟少,條件溫和可控。兩條合成路線中所有產物的1H-NMR、13C-NMR數據和終產物的旋光度數據與文獻一致。
【關鍵詞】：抗凝血 Xa因子抑制劑 利伐沙班 合成
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-16
• 1 傳統(tǒng)的抗靜脈血栓栓塞藥物11-12
• 1.1 肝素類藥物12
• 1.2 維生素K拮抗劑12
• 2 新一代抗靜脈血栓栓塞藥物12-16
• 2.1 凝血酶直接抑制劑13-14
• 2.2 Xa因子直接抑制劑14-15
• 2.3 利伐沙班——第一個可口服的Xa因子直接抑制劑15-16
• 第一章 合成路線設計16-21
• 1 研究進展16-18
• 1.1 中間體經氨基保護后構建五元環(huán)16
• 1.2 中間體經手性環(huán)氧丙烷開環(huán)衍生物構建五元環(huán)16-17
• 1.3 中間體通過異氰酸酯構建五元環(huán)17-18
• 2 合成路線設計18-21
• 2.1 經中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮合成路線設計18-19
• 2.2 分段合成路線設計19-21
• 第二章 結果與討論21-30
• 1 合成路線一21-27
• 1.1 3-嗎啉酮(2)的合成21-22
• 1.2 4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(3)的合成22-23
• 1.3 4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(4)的合成23
• 1.4 4-(3-氧代嗎啉基)苯基氨基氨基甲酸酸芐酯(5)的合成23
• 1.5 (R)-4-(4-(5-氯甲基-2-氧代VA唑烷酮-3-基)苯基)-3-嗎啉酮(6)的合成23-25
• 1.6 (S)-2-(2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉基)苯基)VA唑烷-5-基甲基)異吲哚-1,3-二酮(7)的合成25-26
• 1.7 (S)-4-(4-(5-氨甲基-2-氧代VA唑烷-3-基)苯基)-3-嗎啉酮(8)的合成26
• 1.8 利伐沙班(1)的合成26-27
• 2 合成路線二27-30
• 2.1 4-苯基-3-嗎啉酮(9)的合成27-28
• 2.2 4-(4-澳苯基-3-嗎啉酮(10)的合成28
• 2.3 (R)-5-氯甲基-2-VA唑烷酮(11)的合成28-29
• 2.4 (R)-2-((2-氧代VA唑烷-5-基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(12)的合成29
• 2.5 化合物7的合成29
• 2.6 利伐沙班(1)的合成29-30
• 全文總結30-31
• 第三章 利伐沙班的合成31-41
• 1 試劑與儀器31-33
• 1.1 試劑31-32
• 1.2 儀器32-33
• 2 實驗部分33-41
• 2.1 利伐沙班合成路線一33-38
• 2.2 利伐沙班合成路線二38-41
• 參考文獻41-46
• 附圖46-60
• 文獻綜述60-72
• 參考文獻69-72
• 致謝72-73
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文73

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本文編號：376342