本文關(guān)鍵詞：吲哚美辛酶觸型結(jié)腸靶向多單元給藥系統(tǒng)的研制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:吲哚美辛(IN)又名消炎痛,是最強(qiáng)的環(huán)氧酶(COX)抑制劑之一,主要用于急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。另外,它對(duì)結(jié)、直腸癌也有一定的治療作用。但其普通制劑生物利用度低,易引起嚴(yán)重的胃腸道損傷和肝腎功能損害等不良反應(yīng)。本研究旨在通過(guò)一系列制劑手段將其制成固體分散體以提高溶解度,增強(qiáng)療效,同時(shí)制成結(jié)腸靶向制劑以減少不良反應(yīng)。方法:1 IN結(jié)腸靶向膠囊的制備:IN為水難溶性藥物,以DK載體材料制備固體分散體。將IN固體分散體以微晶纖維素為崩解劑,乳糖為填充劑,硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑過(guò)篩混合,用3mm平?jīng)_進(jìn)行粉末直接壓片,即得小片。以處方量殼聚糖、檸檬酸三乙酯、滑石粉用5%醋酸溶液配制包衣液,采用小型滾轉(zhuǎn)式包衣鍋對(duì)小片包殼聚糖衣膜。用Eudragit FS 30D同法對(duì)包了殼聚糖衣的小片進(jìn)行二次包衣。最后將小片裝入明膠膠囊內(nèi)即得。通過(guò)單因素考察影響藥物釋放的主要因素,采用三因素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選最優(yōu)處方和制備工藝。2 IN結(jié)腸靶向膠囊的質(zhì)量控制研究:本部分研究建立了HPLC法測(cè)定IN的釋放度、含量及含量均勻度的方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察,按最優(yōu)處方制備IN結(jié)腸靶向膠囊,以其外觀、含量、釋放度為考察指標(biāo),分別進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察其穩(wěn)定性。3以Wistar大鼠為受試動(dòng)物,IN未包衣的片芯為參比制劑,建立HPLC法測(cè)定大鼠消化道內(nèi)藥物分布濃度的方法,計(jì)算兩種制劑在服藥后不同時(shí)間點(diǎn)胃腸道各組織的藥物濃度,并在不同的時(shí)間點(diǎn)解剖大鼠,觀察藥片在胃腸道內(nèi)的狀態(tài),并進(jìn)行比較,評(píng)價(jià)IN結(jié)腸靶向制劑的結(jié)腸定位效果。4以Beagle犬為受試動(dòng)物,以市售IN普通膠囊為參比制劑,建立HPLC法測(cè)定Beagle犬血漿中IN濃度的方法,并繪制兩種制劑的藥-時(shí)曲線,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度,研究IN制劑在Beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果:1以藥物的釋放度為指標(biāo),依據(jù)單因素考察和正交試驗(yàn)的結(jié)果確定IN結(jié)腸靶向膠囊的最佳處方。片芯最優(yōu)處方為:IN固體分散體5mg,乳糖7mg,NC 3mg,硬脂酸鎂1%,片劑硬度為2kg,片重為15mg左右。殼聚糖包衣液最優(yōu)處方為:包衣液濃度為2%,增塑劑NC用量為15%,抗黏劑滑石粉用量為30%,包衣增重為5%。腸溶層包衣液最優(yōu)處方為:FS包衣液固含量為20%,增塑劑NC用量為5%,抗黏劑滑石粉用量為40%,包衣增重為3%。2建立HPLC法測(cè)定IN結(jié)腸靶向膠囊釋放度的方法。確定檢測(cè)波長(zhǎng)為320nm,方法學(xué)考察結(jié)果表明,在3種釋放介質(zhì)中,濃度與峰面積線性關(guān)系良好,輔料無(wú)干擾,溶液穩(wěn)定性,準(zhǔn)確度與精密度,回收率均符合要求,此方法可以用于IN結(jié)腸靶向膠囊釋放度的測(cè)定。3建立了使用HPLC測(cè)定IN結(jié)腸靶向膠囊的含量及含量均勻度的方法,檢測(cè)波長(zhǎng)為320nm,經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,輔料及溶劑對(duì)主藥的測(cè)定沒(méi)有干擾,濃度在0.2~50μg·m L-1范圍內(nèi),IN濃度與峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程為A=65151C+9771.7,相關(guān)系數(shù)γ=0.9998。溶液穩(wěn)定性、精密度、回收率等均符合要求,此方法簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確,可用于IN結(jié)腸靶向膠囊的質(zhì)量控制。4影響因素試驗(yàn)中,在60℃條件下,在相對(duì)濕度92.5%條件下,在照度為4500±500lx條件下及加速試驗(yàn)條件下,制劑的外觀未發(fā)現(xiàn)明顯變化,含量及釋放度均無(wú)明顯影響。結(jié)果表明本制劑對(duì)高溫和光照穩(wěn)定,但考慮到所用的輔料,建議保存時(shí)應(yīng)采取防潮的措施。5建立了HPLC法來(lái)測(cè)定大鼠胃腸道組織中的IN濃度,檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm,空白組織對(duì)主藥的測(cè)定沒(méi)有干擾,在濃度0.2-10μg·m L-1范圍內(nèi),IN濃度與峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程A=60681C+17576,γ=0.9994。準(zhǔn)確度,精密度,回收率,樣品穩(wěn)定性(包括短期穩(wěn)定性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性和凍融穩(wěn)定性)均符合要求。服用IN結(jié)腸靶向片組的大鼠在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)解剖后,在其胃和小腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)了未崩解的藥片,在結(jié)腸中未發(fā)現(xiàn)藥片,比較直觀地確證了本制劑的結(jié)腸靶向特性。試驗(yàn)證明自制結(jié)腸靶向制劑定位準(zhǔn)確。6建立了HPLC法測(cè)定Beagle犬血漿中IN的濃度,檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm,血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)主藥的測(cè)定沒(méi)有干擾,在濃度0.08-8μg·m L-1范圍內(nèi),IN濃度與峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程A=266793C+29584,γ=0.9993。準(zhǔn)確度,精密度,回收率,樣品穩(wěn)定性(包括短期穩(wěn)定性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性和凍融穩(wěn)定性)均符合要求。參比制劑Tmax為2.00h,自制制劑Tmax為16.25h,與參比制劑相比達(dá)峰時(shí)間有明顯的滯后。IN結(jié)腸靶向膠囊與參比制劑的相對(duì)生物利用度為109.9%。從另一個(gè)側(cè)面表明自制結(jié)腸靶向制劑的定位性良好。
【關(guān)鍵詞】：吲哚美辛 結(jié)腸靶向 殼聚糖 體外釋放度 體內(nèi)評(píng)價(jià)
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮寫12-13
• 引言13-14
• 第一部分 吲哚美辛結(jié)腸靶制劑的制備及處方工藝考察14-43
• 前言14
• 材料與方法14-22
• 結(jié)果22-27
• 附圖27-36
• 附表36-41
• 討論41
• 小結(jié)41
• 參考文獻(xiàn)41-43
• 第二部分 吲哚美辛結(jié)腸靶向制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究43-56
• 前言43
• 材料與方法43-47
• 結(jié)果47-49
• 附圖49-52
• 附表52-55
• 討論55
• 小結(jié)55
• 參考文獻(xiàn)55-56
• 第三部分 吲哚美辛結(jié)腸靶向制劑在大鼠體內(nèi)的結(jié)腸靶向性研究56-67
• 前言56
• 材料與方法56-59
• 結(jié)果59-60
• 附圖60-65
• 附表65-66
• 討論66
• 小結(jié)66
• 參考文獻(xiàn)66-67
• 第四部分 吲哚美辛結(jié)腸靶制劑在比格犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究67-76
• 前言67
• 材料與方法67-70
• 結(jié)果70-71
• 附圖71-73
• 附表73-75
• 討論75
• 小結(jié)75
• 參考文獻(xiàn)75-76
• 結(jié)論76-77
• 綜述 口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展77-85
• 參考文獻(xiàn)82-85
• 致謝85-86
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷86

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 沈靜俠;姜達(dá);康海立;趙艷鳳;;實(shí)驗(yàn)性癌性惡病質(zhì)的發(fā)生及其干預(yù)[J];癌癥進(jìn)展;2007年05期

2 喬明艷;;結(jié)腸靶向給藥劑型的研究概述[J];長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2011年08期

  本文關(guān)鍵詞：吲哚美辛酶觸型結(jié)腸靶向多單元給藥系統(tǒng)的研制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：357138