本文關(guān)鍵詞：�；臍�-β-咔啉類化合物通過靶向USP15進(jìn)而調(diào)控TGFβ信號通路活性的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與探究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：TGFβ信號通路是一種多功能的細(xì)胞因子,由生物體內(nèi)多種組織細(xì)胞分泌,能夠廣泛參與多種細(xì)胞功能,比如細(xì)胞的遷移、凋亡、增殖以及上皮間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化。TGFp信號通路的異常會導(dǎo)致纖維化、動脈粥樣硬化以及腫瘤等多種疾病,更為重要的是,一系列臨床研究表明,TGFβ信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著極其重要的調(diào)控作用。該信號通路體系龐大,與其他信號通路相互交聯(lián),雖然目前針對TGFp信號通路的抑制劑很多,但是大多數(shù)都處在臨床前研究階段,因此針對TGFβ信號通路在腫瘤中的研究現(xiàn)狀,尋找一種有效的突破口尤為關(guān)鍵。最近有文獻(xiàn)報道,在人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤動物模型中抑制USP15基因的表達(dá),可使TGFβ信號通路活性得到抑制而且腫瘤不再生長,另外在多種腫瘤細(xì)胞系中USP15都會出現(xiàn)異常的高表達(dá),這都表明USP15能夠參與TGFβ信號通路的調(diào)控,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵性作用,預(yù)示著USP15可以作為治療腫瘤的一個潛在靶點,但對其更深入的研究受限于無特異性的抑制劑。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn),目前除了廣譜抑制劑PR-619之外,還沒有特異性靶向USP15的抑制劑報道。為發(fā)現(xiàn)新型USP15抑制劑并探討其在腫瘤治療中的作用,我們基于前期TGFp信號通路抑制劑的研究成果,通過對實驗室現(xiàn)有的四氫-p-咔啉類化合物庫進(jìn)行USP15抑制活性篩選,發(fā)現(xiàn)了一類潛在的靶向USP15的抑制劑。在此基礎(chǔ)上,本論文繼續(xù)對四氫-p-咔啉這一核心結(jié)構(gòu)骨架進(jìn)行全面系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改造,包括在四氫-p-咔啉的7號位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)多樣性取代以及在苯乙�；泥徫灰隖原子,從而補全了母核結(jié)構(gòu)的取代位置和取代類型,通過對USP15酶活性篩選,發(fā)現(xiàn)醇胺類取代的小分子不但有良好的特異性,而且具有明顯的抑制活性；同時F原子的引入提升了相關(guān)化合物的抗細(xì)胞遷移能力。最后改造優(yōu)化得到了優(yōu)勢小分子化合物31；另一方面嘗試通過對化合物31進(jìn)行生物素(biotin)修飾來探究該類小分子在USP15酶上的具體作用區(qū)域。最終完善、明確了比較系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系,為下一步雙取代的改造工作做好了充分的理論準(zhǔn)備。
【關(guān)鍵詞】：四氫-β-咔啉 TGGβ USP15 腫瘤增殖 腫瘤遷移
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章 緒論10-21
• 第一節(jié) TGFβ/Smad信號通路11-14
• 一、TGFβ、TGFβ超家族以及TGFβ受體11-12
• 二、Smad和Smad蛋白家族12
• 三、TGFβ信號通路及其在腫瘤中的作用12-14
• 第二節(jié) 泛素化與去泛素化14-17
• 一、泛素化與蛋白酶體系統(tǒng)14
• 二、泛素-蛋白酶體降解蛋白的作用機制14-15
• 三、去泛素化與泛素特異性蛋白酶15-16
• 四、泛素特異性蛋白酶(USPs)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用16-17
• 第三節(jié) USP15在TGFβ信號通路中的作用17-21
• 一、USP15在TGFβ信號通路中的調(diào)控機制17-18
• 二、USPs抑制劑的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展18-21
• 第二章 課題設(shè)計思路與改造路線21-29
• 第一節(jié) 課題設(shè)計思路21-24
• 第二節(jié) 目標(biāo)化合物的改造規(guī)劃24-29
• 一、不含有F原子取代的7號位置的改造24-26
• 二、含有F原子取代的8號位置的改造26-29
• 第三章 化學(xué)實驗部分29-44
• 第一節(jié) 、實驗試劑以及儀器29
• 第二節(jié) 目標(biāo)化合物的制備29-44
• 第四章 實驗結(jié)果與構(gòu)效關(guān)系探究44-60
• 第一節(jié) 生物實驗原理和方法44-45
• 一、腫瘤細(xì)胞體外抗增殖實驗原理和方法44-45
• 二、體外抗腫瘤細(xì)胞遷移的實驗原理和方法45
• 第二節(jié) 苯乙�；�-四氫-β-咔啉7號位取代基的改造45-49
• 一、引入醇胺類取代基的改造結(jié)果及分析45-48
• 二、引入簡單氨基酸殘基的改造結(jié)果及分析48-49
• 第三節(jié) 鄰氟苯乙�；臍�-β-咔啉8號位取代基的改造49-52
• 一、引入醇胺類取代基的改造結(jié)果及分析49-51
• 二、引入簡單氨基酸殘基的改造結(jié)果及分析51-52
• 第四節(jié) 腫瘤細(xì)胞水平生物活性篩選結(jié)果52-57
• 第五節(jié) 靶向USP15酶活性作用區(qū)域的探究57-58
• 第六節(jié) 苯乙�；臍�-β-咔啉結(jié)構(gòu)不同位置改造結(jié)構(gòu)的構(gòu)效分析58-60
• 第五章 總結(jié)討論與展望60-65
• 第一節(jié) 實驗總結(jié)60-61
• 第二節(jié) 討論分析61-63
• 第三節(jié) 實驗展望63-65
• 參考文獻(xiàn)65-70
• 附錄Ⅰ 化合物索引70-73
• 附錄Ⅱ 縮略詞表73-75
• 附錄Ⅲ 在學(xué)期間所取得的科研成果75-76
• 致謝76

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本文編號：353874