本文關(guān)鍵詞：復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠體內(nèi)藥動學研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來隨著耐多藥結(jié)核(MDR-TB)和廣泛耐多藥結(jié)核(XDR-TB)的日益增多,結(jié)核病(TB)依然嚴重危害人類的健康。由于復(fù)治肺結(jié)核患者的復(fù)雜性和難治性,已經(jīng)成為我國MDR-TB和XDR-TB的主要產(chǎn)出人群。目前對于結(jié)核病的治療常采用多藥聯(lián)合長期治療,以利于增強療效同時預(yù)防耐藥結(jié)核發(fā)生。特別對于MDRTB和XDR-TB患者,通常需要五種或五種以上藥物聯(lián)合治療。但是由于不同抗結(jié)核藥物間相互作用(DDI)等因素會影響藥物的藥動學和藥效學改變,因此對于抗結(jié)核藥物進行治療藥物監(jiān)測(TDM)顯得異常重要。由莫西沙星(Mfx)、利福布汀(Rfb)、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺(PZA)和帕司煙肼(Dip)組成的復(fù)治抗結(jié)核新方案在臨床尚未廣泛應(yīng)用,且其藥代動力學也未見報道。本文分別采用眼眶取血和微透析(MD)技術(shù),結(jié)合高效液相色譜紫外檢測法(HPLC-UV)和液質(zhì)聯(lián)用法(HPLC-MS)法,較為全面的研究復(fù)治抗結(jié)核新方案中Mfx、Rfb、EMB、PZA和Dip在SD大鼠血漿和肺組織中的藥代動力學特征,為臨床使用該復(fù)治抗結(jié)核新方案提供參考數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。一、復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠血漿藥動學研究本章采用眼眶取血方法結(jié)合HPLC-UV和HPLC-MS法采集并測定正常SD大鼠血漿中經(jīng)灌胃復(fù)治抗結(jié)核新方案后各藥物濃度,并與單獨給藥時各藥物血漿濃度進行比較,探索藥動學變化特點,為臨床合理使用新方案提供參考數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。Mfx、PZA和Dip采用HPLC-UV測定,Rfb和EMB采用HPLC-MS法測定。18只SD大鼠隨機分為6組:Mfx(40 mg/kg)、Rfb(30 mg/kg)、EMB(90mg/kg)、PZA(150mg/kg)和Dip(120mg/kg)單獨給藥組,以及五藥聯(lián)合給藥組(給藥劑量同單獨給藥組),比較聯(lián)合給藥與單獨給藥后五種藥物的藥動學差異。各自藥物在測定的線性范圍內(nèi)關(guān)系良好;提取回收率及日內(nèi)、日間精密度均符合方法學測定要求。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單藥相比,聯(lián)合用藥后,五種藥物藥代動力學參數(shù)均發(fā)生了明顯變化(P0.05),利福布汀AUC0-t降低14.29%,t1/2由(14.62±1.90)h延長為(18.39±1.19)h;莫西沙星和吡嗪酰胺的AUC0-t、Cmax和t1/2均增加;乙胺丁醇AUC0-t由(12.32±1.61)mg·L-1·h-1降低為(8.13±0.68)mg·L-1·h-1,Cmax降低65.46%;帕司煙肼中對氨基水楊酸的AUC0-t降低42.93%,Cmax由(81.02±2.31)mg·L-1降低為(44.09±4.74)mg/L;帕司煙肼中異煙肼AUC0-t降低39.53%。本實驗發(fā)現(xiàn)復(fù)治抗結(jié)核新方案五藥聯(lián)合使用時的血漿藥代動力學參數(shù)較各藥物單獨給藥時均有不同程度的改變,但是結(jié)合藥效學分析,聯(lián)合用藥時各藥物均達到了對MTB治療有效的藥動學參數(shù),莫西沙星和吡嗪酰胺比其各自單獨給藥時的峰濃度更高,在保證療效的同時需要注意觀察其藥物相關(guān)不良反應(yīng),必要時適當調(diào)整給藥劑量。帕司煙肼、利福布汀、乙胺丁醇吸收雖有不同程度的下降,但均高于各藥物對于MTB的最低抑菌濃度,提示能在確保對MTB有效情況下可減少相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生。二、復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠肺組織藥動學研究本章采用MD技術(shù)結(jié)合HPLC-MS采集并測定復(fù)治抗結(jié)核新方案中五種藥物在正常SD大鼠肺組織的藥物濃度,并與各自藥物單獨給藥時肺部藥物濃度進行比較,探索藥動學變化特點,為臨床合理使用新方案提供肺組織藥代動力學依據(jù)。Mfx、PZA、Dip、Rfb和EMB均采用HPLC-MS法測定。分組與第一章相同,18只SD大鼠隨機分為6組,Mfx、Rfb、EMB、PZA和Dip五個單獨給藥組分別給藥40、30、90、150和120 mg/kg,五藥聯(lián)合給藥組,給藥劑量同單獨給藥組。統(tǒng)計學分析比較聯(lián)合給藥與單獨給藥后五種藥物在肺組織中的藥動學差異。各自藥物在測定的線性范圍內(nèi)關(guān)系良好;提取回收率及日內(nèi)、日間精密度均符合方法學測定要求。聯(lián)合用藥與單藥組相比,五個藥物藥代動力學參數(shù)發(fā)生了明顯變化(P0.05),莫西沙星AUC0-∞增加79.62%;利福布汀Cmax降低38.20%;乙胺丁醇AUC0-t降低30.13%,Cmax由1.64±0.26 mg/L降低為1.12±0.06 mg/L;吡嗪酰胺、帕司煙肼(對氨基水楊酸)、帕司煙肼(異煙肼)AUC0-t、Cmax均增高。結(jié)合藥效學,本章研究發(fā)現(xiàn)與單獨用藥相比,聯(lián)合用藥時莫西沙星、吡嗪酰胺、帕司煙肼肺組織濃度增高,提示對MTB作用增強;而利福布汀、乙胺丁醇吸收雖有下降,但仍高于其各自對MTB的MIC。提示該方案在肺組織中具有良好的藥代動力學依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：復(fù)治肺結(jié)核 微透析 藥代學 藥效學 高效液相色譜 大鼠
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 英文縮略詞表11-12
• 第一章 復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠血漿藥動學研究12-44
• 前言12-14
• 實驗材料及方法14-19
• 一、實驗對象和實驗器材14-15
• 二、實驗方法15-19
• 實驗結(jié)果19-34
• 一、色譜條件方法學驗證19-23
• 二、單藥組實驗結(jié)果23-25
• 三、聯(lián)合給藥組實驗結(jié)果25-29
• 四、單獨用藥組與聯(lián)合用藥組比較29-34
• 討論34-38
• 參考文獻38-44
• 第二章 復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠肺部藥動學研究44-76
• 前言44-46
• 實驗材料及方法46-53
• 一、實驗對象和實驗器材46-47
• 二、實驗方法與實驗步驟47-53
• 實驗結(jié)果53-66
• 一、色譜條件方法學驗證53-55
• 二、單藥組實驗結(jié)果55-58
• 三、聯(lián)合給藥組實驗結(jié)果58-61
• 四、單藥組與聯(lián)合用藥組的比較61-66
• 討論66-71
• 參考文獻71-76
• 全文總結(jié)76-78
• 綜述 耐多藥結(jié)核病的化學治療方案78-87
• 參考文獻84-87
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明87-89
• 致謝89

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本文編號：353073