發(fā)布時間：2017-05-09 13:15

  本文關(guān)鍵詞：他克林—香豆素衍生物作為多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計、合成及活性評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿爾茨海默癥(AD)是以認(rèn)知功能和記憶障礙為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,嚴(yán)重威脅到人們尤其是老年人的健康。從目前已經(jīng)使用到臨床的藥物來看,膽堿酯酶抑制劑依舊是最重要的抗阿爾茨海默癥藥物,其中經(jīng)FDA批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默癥的藥物中5種就有4種為膽堿酯酶抑制劑。但由于AD發(fā)病具有多機(jī)制、多因素等特點(diǎn),目前臨床藥物的療效存在一定缺陷,近年來多靶點(diǎn)治療AD已經(jīng)成為了研究熱點(diǎn),而以乙酰膽堿酯酶抑制劑為基礎(chǔ)的多靶點(diǎn)抗AD候選藥物的設(shè)計與合成是其中一個重要研究方向。本論文以膽堿酯酶抑制劑他克林為基礎(chǔ),設(shè)計合成了一類基于他克林的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑,為三氮唑連接的他克林-香豆素雜化體。具體內(nèi)容包括目標(biāo)產(chǎn)物的設(shè)計、化學(xué)合成、波譜解析確定結(jié)構(gòu)以及體外生物活性測試篩選�；钚詼y試表明,合成的雜化體具有優(yōu)于他克林的膽堿酯酶(AChE和BuChE)抑制活性的同時,對p-淀粉樣蛋白(Aβ)自身誘導(dǎo)的聚集也具有較好的抑制活性,在對膽堿酯酶和Ap自身誘導(dǎo)聚集抑制都比較好的產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)了部分化合物具有較好的單胺氧化酶(MAO-B)抑制活性。最優(yōu)化合物的AChE和BuChE抑制活性的IC50值分別達(dá)到0.027μM和0024μM,MAO-B的擬制活性ICso達(dá)0.18μM,在20μM時對Aβ1-42聚集抑制活性達(dá)66.4%,表現(xiàn)出對膽堿酯酶,Aβ聚集和MAO-B平衡的抑制活性,可作為一種針對AD治療的多靶點(diǎn)候選藥物。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默癥 膽堿酯酶抑制劑 單胺氧化酶 β-樣淀粉蛋白 抑制活性
【學(xué)位授予單位】：廣東工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-12
• 第一章 緒論12-30
• 1.1 阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理12-16
• 1.1.1 Aβ假說13
• 1.1.2 膽堿能損傷假說13-15
• 1.1.3 AD金屬理論15-16
• 1.2 阿爾茨海默癥的臨床表現(xiàn)16-18
• 1.3 膽堿酯酶藥物用于治療AD的現(xiàn)狀18-19
• 1.4 雙靶點(diǎn)膽堿酯酶和單胺氧化酶(MAO)抑制劑治療AD的研究進(jìn)展19-20
• 1.5 其他雙靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑治療AD藥物的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展20-27
• 1.5.1 同時抑制ChE和Aβ聚集的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑20-23
• 1.5.2 同時抑制NMDA和AChE受體的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑23-24
• 1.5.3 同時作用于ChE和鈣通道的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑24
• 1.5.4 具有抗氧化效應(yīng)的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑24-25
• 1.5.5 金屬離子螯合效應(yīng)的的多靶點(diǎn)膽堿酯酶抑制劑25-27
• 1.6 本課題的研究內(nèi)容與意義27-29
• 1.6.1 本課題的研究內(nèi)容27-28
• 1.6.2 本課題的意義28-29
• 1.7 本章小結(jié)29-30
• 第二章 化合物的設(shè)計與合成30-50
• 2.1 實(shí)驗試劑30
• 2.2 實(shí)驗儀器30-31
• 2.3 目標(biāo)化合物分子的設(shè)計31-33
• 2.4 目標(biāo)化合物分子的合成33-35
• 2.5 試劑的處理和化合物的合成35-50
• 2.5.1 試劑的處理35
• 2.5.2 化合物5,6的合成35-37
• 2.5.3 化合物13的合成37-38
• 2.5.4 化合物14的合成38
• 2.5.5 化合物15,16,17,18的合成38-50
• 第三章 化合物的生物活性檢測50-60
• 3.1 膽堿酯酶活性的測試50-51
• 3.1.1 實(shí)驗原理和方法50
• 3.1.2 膽堿酯酶測試實(shí)驗部分50-51
• 3.1.2.1 溶液的配置50-51
• 3.1.2.2 樣品的活性檢測51
• 3.2 Aβ聚集抑制活性的測試51-53
• 3.2.1 實(shí)驗原理和方法51-52
• 3.2.2 測試實(shí)驗部分52-53
• 3.2.2.1 測試溶液配置以及樣品處理52-53
• 3.2.2.2 熒光測試53
• 3.3 MAOs抑制活性的測試53-54
• 3.3.1 實(shí)驗原理以及方法53
• 3.3.2 MAOs測試實(shí)驗部分53-54
• 3.3.2.1 測試溶液配置和樣品處理54
• 3.3.2.2 樣品的檢測54
• 3.4 生物活性測試結(jié)果與討論54-59
• 3.4.1 生物活性測試結(jié)果54-57
• 3.4.1.1 ChEs活性測試結(jié)果54-55
• 3.4.1.2 Aβ_(1-42)聚集抑制活性測試結(jié)果55-57
• 3.4.1.3 MAOs擬制活性測試結(jié)果57
• 3.4.2 測試結(jié)果討論57-58
• 3.4.3 AChE抑制動力學(xué)實(shí)驗58-59
• 3.5 本章小結(jié)59-60
• 結(jié)論60-62
• 參考文獻(xiàn)62-72
• 附圖72-88
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文88-90
• 致謝90

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7 王U

本文編號：352583