本文關(guān)鍵詞：具有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞線粒體靶向功能的納米遞釋系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤的防治始終是生命科學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)難點(diǎn)。本論文根據(jù)腫瘤局部和線粒體的生理特點(diǎn)要求,設(shè)計(jì)了兩種新型的多功能高分子材料N-甘草次酸-酸敏感橋-聚乙二醇-殼聚糖衍生物(N-glycyrrhetinic acid(GA)-polyethylene glycol(PEG)-chitosanderivatives,NGPC)和N-季銨-殼聚糖衍生物(N-quaternary ammonium-chitosanderivatives,NQC),并以此為構(gòu)筑單元,以馬錢子堿(Brucine)為模型藥物,構(gòu)建新型多功能納米藥物遞釋系統(tǒng)(MNPs)。在該系統(tǒng)中,聚乙二醇具有較長的親水鏈,可以在納米粒周圍形成水化層,減少血液中巨噬細(xì)胞的吞噬,延長遞釋系統(tǒng)在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,同時(shí)對(duì)季銨正離子起屏蔽作用,減少其在生理環(huán)境中的毒性。水化層表面的甘草次酸具有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞主動(dòng)靶向的功能,當(dāng)載體系統(tǒng)被內(nèi)吞進(jìn)入到肝細(xì)胞的內(nèi)涵體/溶酶體后,由于微環(huán)境pH值的降低,納米粒表面的水化層隨著GA-PEG脫落而消失,裸露出帶季銨正離子的正電荷殼聚糖納米粒,同時(shí)亞胺基團(tuán)產(chǎn)生強(qiáng)烈的質(zhì)子海綿效應(yīng),逃逸出溶酶體,通過正負(fù)電荷的吸引濃集于線粒體表面,釋放出藥物,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在課題組前期研究的基礎(chǔ)上,本課題首先用離子交聯(lián)法制備了載馬錢子堿的殼聚糖多功能釋系統(tǒng)(Brucine/MNPs),以及分別由NGPC和NQC為構(gòu)筑材料制備的參比制劑(Brucine/NGPC-NPs和Brucine/NQC-NPs),對(duì)其外觀形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位、包封率、載藥量、水化層厚度、體外釋放及質(zhì)子海綿效應(yīng)等理化性質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)考察。結(jié)果顯示,Brucine/MNPs的包封率為68.53±2.42%,載藥量為6.01±0.27%,粒徑為185.3±6.9nm,并且Brucine/MNPs保持著與空白MNPs相當(dāng)?shù)膒H響應(yīng)的電荷翻轉(zhuǎn)能力和內(nèi)體逃逸能力,透射電鏡照片下觀察Brucine/MNPs為球形,分散較好,與納米粒徑儀測定粒徑基本相當(dāng)。體外釋放表明,Brucine/MNPs在pH7.4和pH4.5下的釋放行為基本一致,都具有緩釋作用。以溶液劑和Brucine/NQC-NPs作為參比制劑,對(duì)Brucine/NGPC-NPs和iibrucine/mnps在小鼠體內(nèi)的組織分布行為進(jìn)行了考察,以相對(duì)攝取率(relativeratio,re)和峰濃度比(concentrationratio,ce)等為評(píng)價(jià)指標(biāo),評(píng)價(jià)其對(duì)肝組織的靶向性。研究結(jié)果顯示,brucine/ngpc-nps和brucine/mnps具有較強(qiáng)的肝靶向性,以auc0-t計(jì)算,二者的re值分別是brucine/nqc-nps的4.89倍和5.02倍,ce值分別是brucine/nqc-nps的2.49倍和2.57倍,其肝靶向效率和相對(duì)靶向效率也都顯著提高,具有較強(qiáng)的肝組織選擇性。以人肝癌hepg2細(xì)胞為細(xì)胞模型,考察濃度、時(shí)間、溫度對(duì)其細(xì)胞攝取的影響,并對(duì)其細(xì)胞攝取機(jī)制進(jìn)行初步探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn),hepg2細(xì)胞對(duì)各制劑的攝取均具有時(shí)間和濃度依賴性,且對(duì)brucine/ngpc-nps和brucine/mnps的攝取明顯強(qiáng)于brucine/nqc-nps和brucinesolution。為了進(jìn)一步研究其被細(xì)胞內(nèi)化的機(jī)制,考察甘草次酸和各種內(nèi)吞抑制劑對(duì)細(xì)胞攝取的影響,發(fā)現(xiàn)hepg2細(xì)胞對(duì)brucine/mnps的攝取過程需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與,且主要通過表面的甘草次酸配體與肝細(xì)胞表面的甘草次酸受體結(jié)合的方式來增加在靶細(xì)胞的濃集,之后通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞路徑被細(xì)胞內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)涵體/溶酶體。采用激光共聚焦顯微鏡定性觀察brucine/ngpc-nps、brucine/nqc-nps和brucine/mnps在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程,并結(jié)合hplc檢測hepg2細(xì)胞線粒體內(nèi)brucine的累積量,定量考察brucine/mnps的線粒體靶向作用。研究表明,與ngpc-nps和nqc-nps相比,mnps具有顯著的內(nèi)涵體/溶酶體逃逸能力和線粒體靶向作用�？疾炝怂姆Nbrucine制劑的體外抗腫瘤活性,并對(duì)其促腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制進(jìn)行了初步探討,結(jié)果表明,在各給藥濃度下,載藥納米制劑均表現(xiàn)出了較強(qiáng)的殺死腫瘤細(xì)胞的能力,且brucine/mnps明顯強(qiáng)于其它制劑,細(xì)胞總凋亡率增加,結(jié)合透射電鏡觀察和流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn),線粒體出現(xiàn)了明顯的腫脹和變形,并伴隨著線粒體膜電位的降低和細(xì)胞色素c的釋放,且載體的引入并沒有改變細(xì)胞周期的變化,細(xì)胞周期仍被阻滯在g2期。上述結(jié)果表明,多功能納米載藥系統(tǒng)不僅能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的攝取,還能有效地實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。建立heps異位荷瘤小鼠模型,考察mnps的體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué),結(jié)果顯示,brucine/mnps在有效抑制腫瘤生長的同時(shí),可以顯著延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間,腫瘤組織病理切片顯示,經(jīng)brucine/mnps治療后,腫瘤壞死面積最大,凋亡細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的比例增加,Cleaved caspase-3活化檢測結(jié)果表明相較于其它組,Brucine/MNPs組有大量的Cleaved caspase-3蛋白表達(dá),進(jìn)而活化一系列與細(xì)胞凋亡相關(guān)的酶,導(dǎo)致更多的腫瘤細(xì)胞凋亡,發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。本論文構(gòu)建的智能型線粒體靶向納米載藥系統(tǒng),針對(duì)肝組織細(xì)胞的表面特性和腫瘤細(xì)胞微環(huán)境pH的變化,發(fā)生了在體的高度響應(yīng),增加了藥物在肝組織的蓄積和肝腫瘤細(xì)胞的攝取,實(shí)現(xiàn)了藥物在細(xì)胞內(nèi)的有效傳遞和線粒體的定位釋放,抑制了腫瘤細(xì)胞的生長,提高了抗腫瘤效果,降低了有毒性中藥抗腫瘤有效成分的毒副作用,為線粒體靶點(diǎn)藥物提供了安全、高效的載體平臺(tái),同時(shí)也為線粒體靶向藥物遞釋系統(tǒng)的構(gòu)建提供了有益的借鑒。
【關(guān)鍵詞】：分級(jí)逐次 pH響應(yīng) 線粒體靶向 抗腫瘤 馬錢子堿
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-16
• 緒論16-18
• 第一章 文獻(xiàn)研究18-34
• 1.1 線粒體靶向的研究意義18-19
• 1.2 實(shí)現(xiàn)線粒體靶向的策略19-23
• 1.2.1 基于親脂性陽離子的線粒體靶向策略19-21
• 1.2.2 基于線粒體靶向信號(hào)肽和細(xì)胞穿膜肽的線粒體靶向策略21-23
• 1.3 馬錢子堿抗腫瘤作用研究進(jìn)展23-24
• 1.4 本論文的設(shè)計(jì)思路24-26
• 參考文獻(xiàn)26-34
• 第二章 多功能納米粒遞藥系統(tǒng)的制備及表征34-44
• 2.1 材料與儀器34-35
• 2.1.1 試藥與試劑34
• 2.1.2 儀器34-35
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果35-40
• 2.2.1 CTS-NPs的制備35
• 2.2.2 CTS-NPs理化性質(zhì)的研究35-40
• 2.2.2.1 Brucine/CTS-NPs的粒徑、包封率及載藥量的測定35-36
• 2.2.2.2 外觀形態(tài)觀察36-37
• 2.2.2.3 水化層厚度的測定37-38
• 2.2.2.4 p H對(duì)MNPs電位的影響38
• 2.2.2.5 納米粒的質(zhì)子緩沖能力38-40
• 2.2.2.6 體外釋放40
• 2.3 小結(jié)40-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 第三章 多功能納米遞藥系統(tǒng)的肝組織靶向性研究44-62
• 3.1 材料與儀器44-45
• 3.1.1 試藥與試劑44
• 3.1.2 儀器44-45
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物45
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果45-60
• 3.2.1 馬錢子堿體內(nèi)組織分析方法的建立45-53
• 3.2.1.1 UHPLC-MS/MS條件45-46
• 3.2.1.2 小鼠血漿樣品和組織樣品處理方法46
• 3.2.1.3 方法專屬性考察46-47
• 3.2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立47-48
• 3.2.1.5 絕對(duì)回收率48-49
• 3.2.1.6 相對(duì)回收率49-50
• 3.2.1.7 日內(nèi)日間精密度50-51
• 3.2.1.8 樣品凍融及放置穩(wěn)定性考察51-53
• 3.2.2 馬錢子堿各制劑在小鼠體內(nèi)的組織分布研究53-60
• 3.2.2.1 給藥方案53-55
• 3.2.2.2 靶向指標(biāo)評(píng)價(jià)55-60
• 3.3 小結(jié)60
• 參考文獻(xiàn)60-62
• 第四章 多功能納米遞藥系統(tǒng)體外細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)行為研究62-80
• 4.1 材料與儀器62-63
• 4.1.1 試藥與試劑62
• 4.1.2 儀器62-63
• 4.1.3 細(xì)胞63
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果63-78
• 4.2.1 馬錢子堿（Brucine）體外細(xì)胞分析方法的建立63-67
• 4.2.1.1 色譜條件63
• 4.2.1.2 細(xì)胞樣品處理方法63
• 4.2.1.3 方法專屬性考察63-64
• 4.2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立64-65
• 4.2.1.5 準(zhǔn)確度和精密度65-66
• 4.2.1.6 提取回收率66
• 4.2.1.7 樣品凍融及放置穩(wěn)定性考察66-67
• 4.2.2 細(xì)胞培養(yǎng)67
• 4.2.3 Hep G2細(xì)胞中馬錢子堿含量的測定67
• 4.2.4 Hep G2細(xì)胞中蛋白含量的測定67-68
• 4.2.5 藥物作用時(shí)間對(duì)Hep G2細(xì)胞攝取的影響68-69
• 4.2.6 藥物濃度對(duì)Hep G2細(xì)胞攝取的影響69-70
• 4.2.7 溫度對(duì)細(xì)胞攝取的影響70-71
• 4.2.8 甘草次酸對(duì)細(xì)胞攝取的影響71-72
• 4.2.9 內(nèi)吞抑制劑對(duì)細(xì)胞攝取的影響72-73
• 4.2.10 熒光探針載體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)示蹤73-75
• 4.2.11 線粒體靶向定性觀察75-77
• 4.2.12 藥物在線粒體中的分布77-78
• 4.3 小結(jié)78
• 參考文獻(xiàn)78-80
• 第五章 多功能納米遞藥系統(tǒng)體外細(xì)胞抗腫瘤活性研究80-100
• 5.1 材料與儀器80-81
• 5.1.1 試藥與試劑80
• 5.1.2 儀器80-81
• 5.1.3 細(xì)胞81
• 5.2 方法與結(jié)果81-96
• 5.2.1 細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)81-82
• 5.2.2 載藥納米粒的細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)82-83
• 5.2.3 載藥納米粒促細(xì)胞凋亡初步評(píng)價(jià)83-91
• 5.2.3.1 普通光鏡觀察84-85
• 5.2.3.2 高內(nèi)涵細(xì)胞分析系統(tǒng)觀察細(xì)胞核的變化85-86
• 5.2.3.3 透射電鏡觀察細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化86-87
• 5.2.3.4 Annexin V-FITC細(xì)胞凋亡率檢測87-89
• 5.2.3.5 流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期89-91
• 5.2.4 線粒體凋亡途徑機(jī)制研究91-96
• 5.2.4.1 線粒體膜電位△Ψm的測定91-93
• 5.2.4.2 Cyt.c釋放的測定93-96
• 5.3 小結(jié)96
• 參考文獻(xiàn)96-100
• 第六章 多功能納米遞藥系統(tǒng)體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)研究100-112
• 6.1 材料與儀器100-101
• 6.1.1 試藥與試劑100
• 6.1.2 儀器100-101
• 6.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物101
• 6.1.4 瘤株101
• 6.2 試驗(yàn)方法與結(jié)果101-109
• 6.2.1 異位荷瘤小鼠模型的建立101
• 6.2.2 給藥方案101
• 6.2.3 抑瘤效果評(píng)價(jià)101-102
• 6.2.4 腫瘤體重考察102-103
• 6.2.5 生存期考察103-104
• 6.2.6 腫瘤組織病理學(xué)考察104-109
• 6.2.6.1 蘇木素一伊紅（H&E）染色形態(tài)學(xué)觀察104-106
• 6.2.6.2 TUNEL凋亡實(shí)驗(yàn)106-107
• 6.2.6.3 Cleaved caspase-3 的檢測107-109
• 6.3 小結(jié)109
• 參考文獻(xiàn)109-112
• 結(jié)論與展望112-116
• 1. 全文總結(jié)112-113
• 2. 本課題的創(chuàng)新之處113
• 3. 展望113-116
• 致謝116-118
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄118-119

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6 劉丹;靶向CD40L的多肽配體的篩選與主動(dòng)載藥系統(tǒng)的建立[D];上海交通大學(xué);2009年

7 張贊;Fe_3O_4納米顆粒及其靶向藥物研究[D];中國人民解放軍國防科學(xué)技術(shù)大學(xué);2002年

8 張潔英;LyP-1修飾磁納米顆粒介導(dǎo)的腫瘤磁感應(yīng)靶向熱療[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

9 劉榮彬;NRP1靶向肽的篩選、鑒別、應(yīng)用[D];廣州醫(yī)科大學(xué);2014年

10 馬建榮;抗癌鎮(zhèn)痛肽肺靶向融合體的克隆與表達(dá)[D];沈陽藥科大學(xué);2008年

  本文關(guān)鍵詞：具有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞線粒體靶向功能的納米遞釋系統(tǒng)的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：345275