發(fā)布時(shí)間：2017-05-04 12:18

  本文關(guān)鍵詞：基于天然降糖活性成分結(jié)構(gòu)改性的新型PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性初篩，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病是一種威脅著人類(lèi)健康的全球性慢性疾病,隨著人們社會(huì)經(jīng)濟(jì)生活的提高,糖尿病患病率迅速增加的勢(shì)頭不容忽視。在糖尿病患者中,Ⅱ型糖尿病(T2D)所占的比例約為95%。胰島素抵抗(Insulin Resistance)是T2D的主要病理機(jī)制。胰島素增敏劑可以提高胰島素刺激靶組織對(duì)葡萄糖的利用能力從而降低血糖,成為T(mén)2D新藥研究的重點(diǎn)。雖然臨床上已有相當(dāng)多的降糖藥物用于T2D的治療,但是目前臨床使用的胰島素增敏劑僅僅只有于上世紀(jì)90年代上市的雙胍類(lèi)和噻唑烷二酮類(lèi)(TZDs)。研究者迫切需要尋找到新一代安全有效的胰島素增敏藥物以滿足那些對(duì)雙胍類(lèi)藥物不再有效或者由于TZDs的禁忌癥而不能使用TZDs的Ⅱ型糖尿病病人的巨大用藥需求。大量生化實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞層面研究揭示出蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是胰島素和瘦蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。通過(guò)PTP1B抑制劑來(lái)抑制PTP1B的活性,從而有效地治療T2D和肥胖癥。目前發(fā)現(xiàn)的許多高效、高選擇性的小分子抑制劑都帶有容易電離的基團(tuán),從而導(dǎo)致其不易通過(guò)細(xì)胞膜生物利用度低難以達(dá)到藥用要求。由于目前尚未有PTPl B抑制劑上市,因此開(kāi)發(fā)具有抑制性、專(zhuān)一性,同時(shí)兼具良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的小分子PTP1B抑制劑將是今后研究的重點(diǎn)方向。大量研究表明,含五環(huán)三萜母核的萜類(lèi)天然產(chǎn)物及其衍生物具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性,這為體內(nèi)外具有PTP1B抑制活性的新藥和先導(dǎo)化合物的發(fā)展提供了機(jī)遇。雖然已有研究者對(duì)五環(huán)三萜類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并開(kāi)發(fā)出具有潛在PTP1B抑制活性的化合物,但是無(wú)可否認(rèn),五環(huán)三萜類(lèi)化合物作為藥物開(kāi)發(fā)有其天生缺陷,如分子量大、脂水分布系數(shù)不良、不易透過(guò)細(xì)胞膜、口服藥物的生物利用度較低、活性廣泛卻選擇性低,結(jié)構(gòu)修飾空間十分有限。因此,要解決該類(lèi)化合物的種種成藥弊端,必須對(duì)其進(jìn)行合理結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化。本文以五環(huán)三萜類(lèi)化合物的衍生物G作為先導(dǎo)化合物,通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物G與PTP1B的結(jié)合模式進(jìn)行了分析,再借助借助計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段,對(duì)先導(dǎo)化合物G的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了簡(jiǎn)化優(yōu)化,最終設(shè)計(jì)得出目標(biāo)化合物T。然后,在合成目標(biāo)化合物的過(guò)程中,在查閱相關(guān)文獻(xiàn)及對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析的基礎(chǔ)上,通過(guò)對(duì)具體單步反應(yīng)條件的不斷摸索,設(shè)計(jì)了一條切實(shí)可行的合成路線,并據(jù)此最終成功的合成了4個(gè)松香酸衍生物和9個(gè)全新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物。同時(shí)對(duì)所合成的這9個(gè)化合物進(jìn)行了PTP1B抑制活性篩選,其中化合物AA-1具有與先導(dǎo)化合物G相當(dāng)?shù)腜TP1B抑制活性。初步構(gòu)效關(guān)系顯示:a和c部分之間為2個(gè)碳是抑制效果是最優(yōu)的;b和c部分之間以酯的方式連接優(yōu)于以醚的方式連接;當(dāng)b和c部分之間以酯的方式連接時(shí)羧基在鄰位時(shí)抑制效果是最佳的,而b和c部分之間以醚的方式連接時(shí)羧基在對(duì)位時(shí)抑制效果是最佳的。希望本研究可以為發(fā)現(xiàn)更具潛力的新型PTP1B抑制劑和開(kāi)發(fā)具有糖尿病治療作用的新型胰島素增敏藥物提供一定的參考。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 胰島素抵抗 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B 松香酸 構(gòu)效關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：西華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 前言10-19
• 1.1 糖尿病10-11
• 1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)11-12
• 1.3 PTP1B抑制劑的研究現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)12-14
• 1.4 PTP1B晶體結(jié)構(gòu)14-16
• 1.4.1 PTP1B的催化結(jié)合位點(diǎn)14-15
• 1.4.2 PTP1B的非催化結(jié)合位點(diǎn)15-16
• 1.5 五環(huán)三萜類(lèi)化合物的藥理作用16-17
• 1.6 課題提出及意義17-19
• 2 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成19-38
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)19-21
• 2.2 松香酸衍生物的合成21-26
• 2.2.1 松香酸衍生物合成路線21-22
• 2.2.2 松香酸衍生物的合成討論22-25
• 2.2.2.1 化合物A1的合成討論22-23
• 2.2.2.2 化合物A2的合成討論23-24
• 2.2.2.3 化合物A3的合成討論24-25
• 2.2.3 松香酸衍生物合成小結(jié)25-26
• 2.3 目標(biāo)化合物的合成26-33
• 2.3.1 片段的合成26-27
• 2.3.2 目標(biāo)化合物的合成27-32
• 2.3.2.1 含A1片段目標(biāo)化合物的合成討論27-32
• 2.3.3 目標(biāo)化合物合成小結(jié)32-33
• 2.4 有關(guān)物質(zhì)的核磁數(shù)據(jù)分析33-38
• 3 體外酶活性測(cè)試和構(gòu)效關(guān)系的研究38-41
• 3.1 實(shí)驗(yàn)原理及方法38
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)原理38
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法38
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果38-40
• 3.3 構(gòu)效關(guān)系研究40-41
• 3.3.1 b部分結(jié)構(gòu)改造對(duì)抑制率的影響40
• 3.3.2 c部分結(jié)構(gòu)改造對(duì)抑制率的影響40-41
• 4 合成實(shí)驗(yàn)41-46
• 4.1 設(shè)備、儀器41
• 4.2 試劑41
• 4.3 實(shí)驗(yàn)操作41-46
• 5 結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-52
• 附圖52-69
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表論文及科研成果69-70
• 致謝70-71

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