本文關(guān)鍵詞：新型GPR40激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與合成及其活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：全球2型糖尿病(T2DM)患者的數(shù)量在過去數(shù)十年里飛速增長,盡管市場(chǎng)有很多治療糖尿病的的藥物,但其中一些藥物往往伴隨著體重增加、低血糖以及腸胃不適等副作用。因此,臨床上迫切需求高效且無副作用的口服抗糖尿病藥。G蛋白偶聯(lián)受體(GPR40,也稱為游離脂肪酸受體),主要分布于胰腺p細(xì)胞、腸道K和L細(xì)胞。它能被游離的中長鏈脂肪酸激活,在血糖濃度高時(shí)促進(jìn)胰島素釋放,而血糖濃度低時(shí)則不影響胰島素釋放,這一機(jī)制避免了促胰島素分泌藥物治療2型糖尿病時(shí)低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。近年來,有大量的GPR40激動(dòng)劑被報(bào)道,其中一些已經(jīng)進(jìn)入臨床研究,例如TAK-875、AMG-837和LY2881835,但不幸的是他們大多因安全性問題被終止研究。通過對(duì)現(xiàn)有GPR40激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)的研究,我們發(fā)現(xiàn)它們大多都有一個(gè)共同的芐氧結(jié)構(gòu),而這個(gè)結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)可能會(huì)代謝為苯甲醛,從而引起潛在的安全性問題。因此,我們通過引入不同的基團(tuán)來替代芐氧結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)系列共計(jì)34個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的化合物,中間體和目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、MS確證。新化合物的GPR40激動(dòng)活性通過穩(wěn)定表達(dá)GPR40的HEK293細(xì)胞測(cè)試,測(cè)試結(jié)果表明,大多數(shù)化合物都有激動(dòng)活性,其中化合物Ⅳ-h和Ⅳ-m激動(dòng)活性最強(qiáng),分別為0.266 μmol·L-1和0.268 μmol·L-1,且其代謝穩(wěn)定性良好,具有進(jìn)一步研究價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 GPR40 激動(dòng)劑 合成
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第1章 GPR40激動(dòng)劑的研究概況10-19
• 1.1 前言10
• 1.2 治療Ⅱ型糖尿病的新靶點(diǎn)藥物10-12
• 1.2.1 葡萄糖激酶激動(dòng)劑10-11
• 1.2.2 G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑11
• 1.2.3 G蛋白偶聯(lián)受體119激動(dòng)劑11
• 1.2.4 蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶-1B抑制劑11-12
• 1.2.5 11β-羥類固醇脫氫酶1抑制劑12
• 1.3 GPR40激動(dòng)劑的作用機(jī)制12-13
• 1.4 已報(bào)道的GPR40激動(dòng)劑13-18
• 1.5 總結(jié)與展望18-19
• 第2章 化合物的設(shè)計(jì)與合成及其活性研究19-35
• 2.1 化合物的設(shè)計(jì)19-22
• 2.1.1 第Ⅰ類化合物設(shè)計(jì)20
• 2.1.2 第Ⅱ類化合物設(shè)計(jì)20-21
• 2.1.3 第Ⅲ類化合物設(shè)計(jì)21-22
• 2.1.4 第Ⅳ類化合物設(shè)計(jì)22
• 2.2 化合物的合成路線22-30
• 2.2.1 化合物Ⅰ-a和Ⅰ-b的合成路線22-23
• 2.2.2 化合物Ⅱ-a～Ⅱ-f的合成路線23-24
• 2.2.3 化合物Ⅲ-a和Ⅲ-b的合成路線24
• 2.2.4 化合物Ⅲ-c和Ⅲ-d的合成路線24-26
• 2.2.5 化合物Ⅲ-e和Ⅲ-f的合成路線26
• 2.2.6 化合物Ⅲ-g～Ⅲ-k的合成路線26-27
• 2.2.7 化合物Ⅲ-l～Ⅲ-m的合成路線27
• 2.2.8 化合物Ⅳ-a～Ⅳ-m的合成路線27-28
• 2.2.9 關(guān)鍵中間體IVA-10-1～I(xiàn)VA-10-5的合成路線28-30
• 2.3 化合物的GPR40激動(dòng)活性30-33
• 2.3.1 第Ⅰ類化合物的激動(dòng)活性30-31
• 2.3.2 第Ⅱ類化合物的激動(dòng)活性31
• 2.3.3 第Ⅲ類化合物的激動(dòng)活性31-32
• 2.3.4 第Ⅳ類化合物的激動(dòng)活性32-33
• 2.4 肝微粒體穩(wěn)定性測(cè)試33-34
• 2.5 本章小結(jié)34-35
• 第3章 實(shí)驗(yàn)部分35-95
• 3.1 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分35-94
• 3.1.1 第Ⅰ類化合物的合成35-40
• 3.1.2 第Ⅱ類化合物的合成40-45
• 3.1.3 第Ⅲ類化合物的合成45-66
• 3.1.4 第Ⅳ類化合物的合成66-94
• 3.2 生物活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)部分94-95
• 3.2.1 GPR40激動(dòng)活性測(cè)試94-95
• 結(jié)論95-96
• 致謝96-97
• 參考文獻(xiàn)97-102
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文102

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 向青;許文;黃鳴清;林淵;;11β-羥基類固醇脫氫酶1及其抑制劑在代謝綜合征中的研究進(jìn)展[J];中國新藥雜志;2014年18期

  本文關(guān)鍵詞：新型GPR40激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與合成及其活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：341878