發(fā)布時間：2017-05-02 23:07

  本文關鍵詞：可逆自交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于腫瘤主動靶向化療，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：抗癌藥物如阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、多烯紫杉醇(DTX)等對腫瘤的抑制作用直接,但是毒副作用大;而聚合物膠束納米藥物通常血液循環(huán)時間更長、最大耐受劑量更高、毒副作用更低,已應用到臨床實驗的不同階段,如裝載DOX的NK911和裝載DTX的BIND-014。而第一個基于聚合物膠束的納米藥物,載PTX的聚乙二醇-聚乳酸膠束(Genexol-PM)已于2007年在韓國被批準用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌的治療。盡管如此,這些傳統(tǒng)聚合物膠束存在著體內穩(wěn)定性差、藥物過早泄漏、腫瘤部位藥物富集量低、腫瘤細胞選擇性差、細胞攝取率低和腫瘤細胞內藥物釋放不充分等缺陷,使其腫瘤療效大打折扣。因此,進一步克服以上缺陷并提高聚合物膠束納米藥物的抗腫瘤效果勢在必行。論文第一章綜述了聚合物膠束納米藥物的性質、應用、存在的瓶頸和最新發(fā)展動態(tài),并提出了本論文的設計思路。第二章中,基于本實驗室的功能性單體1,2-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯(DTC),我們設計合成了腫瘤靶向、還原敏感可逆自交聯(lián)的生物可降解膠束納米藥物(cRGD-RCCMs)用于惡性腦膠質瘤的主動靶向化療。膠束由嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚(ε-己內酯-co-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯)(PEG-P(CL-DTC))和cRGD修飾的聚合物cRGD-PEG-P(CL-DTC)自組裝、自交聯(lián)制備得到cRGDX-RCCMs。該膠束尺寸小(40-50納米)、分布窄(0.1)、生物相容性好、且能高效裝載DOX。載DOX的膠束(DOX-cRGD-RCCMs)由于自交聯(lián)可在生理條件下穩(wěn)定,而在還原條件下快速解交聯(lián)釋放藥物。MTT實驗表明,cRGD-RCCMs對α_vβ_3受體過表達的U87MG細胞具有顯著的靶向性,其中DOX-cRGD30-RCCMs的靶向治療效果最好,其半致死濃度(IC50)為1.89μg/mL,比無靶向DOX-RCCMs低5.7倍,比商業(yè)化的PEG化脂質阿霉素里葆多(DOX-LPs)低2.5倍。流式細胞儀和激光共聚焦顯微鏡研究顯示,DOX-cRGD-RCCMs通過α_vβ_3受體介導的內吞作用高效進入U87MG細胞并在細胞內快速釋放DOX。在小鼠體內的研究表明,cRGD-RCCMs的血液循環(huán)消除相半衰期為4.7 h,比沒交聯(lián)的對照膠束PEG-PCL(1.2h)循環(huán)時間延長了3.9倍,自由DOX的11.7倍。在荷人腦膠質瘤U87MG的裸鼠實驗中,尾靜脈注射8 h后DOX在腫瘤部位的富集量高達7.7%ID/g,是無靶向組和里葆多組富集量的3.3倍;腫瘤的抑制效果隨cRGD含量從0增到30%而顯著依次增加,其中DOX-cRGD30-RCCMs能強有力地抑制腫瘤生長而基本無毒副作用,將荷瘤裸鼠的生存周期延長至66天,而里葆多組毒副作用明顯,生存周期短。肺癌是“眾癌之首”,發(fā)病率和死亡率都居高不下,其中80%的肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC),手術治愈率低、易復發(fā)。因此,研究高效的肺癌靶向的多功能納米膠束藥物顯得至關重要。第三章我們設計合成了基于三亞甲基碳酸酯(TMC)與DTC的共聚物、并偶聯(lián)肺癌特異性靶向的多肽CC9得到(CC9-PEG-P(TMC-DTC)),制備了肺癌靶向、裝載DTX的可逆自交聯(lián)聚合物膠束納米藥物(DTX-CC9-RCMs)用于肺癌的高效靶向傳遞。裝載DOX和DTX的膠束粒徑小(48 nm)、效率高、穩(wěn)定性高、具有還原響應性藥物釋放的性能。DTX-10%CC9-RCMs可靶向性地殺死肺癌細胞H460,IC50為0.22μg/mL,比沒靶向膠束降低6倍、自由DTX降低1.5倍,主要是由于其通過α_vβ__6受體介導的內吞作用高效進入H460細胞并快速釋放藥物所致。生物分布實驗發(fā)現(xiàn),DTX-10%CC9-RCMs在荷肺癌小鼠的腫瘤處輸送的DTX量分別是無靶向組和自由DTX組的2.7倍和4.2倍。進一步體內表征和治療實驗正在進行中。綜上所述,本論文中設計的膠束納米藥物生物可降解、尺寸小、制備便捷,可自交聯(lián)而體內長循環(huán),主動靶向腫瘤后在腫瘤細胞內快速解交聯(lián),導致高效腫瘤抑制作用,因此有望作為安全高效的腫瘤靶向治療平臺技術而在人類戰(zhàn)勝癌癥方面大展宏圖。
【關鍵詞】：自交聯(lián) 聚合物膠束 生物可降解 可逆交聯(lián) 抗癌藥物 腦膠質瘤靶向 肺癌靶向 多肽
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R979.1
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一章 前言12-37
• 1.1 聚合物膠束用于腫瘤治療12-14
• 1.2 聚合物膠束存在的缺陷和面臨的挑戰(zhàn)14-15
• 1.3 生物可降解的聚碳酸酯材料用于腫瘤的治療15-18
• 1.4 改善聚合物膠束穩(wěn)定性的方法—交聯(lián)18-22
• 1.4.1 不可逆交聯(lián)的聚合物膠束19
• 1.4.2 可逆交聯(lián)的聚合物膠束19-22
• 1.5 改善聚合物膠束對腫瘤組織的滲透性—調控尺寸22-23
• 1.6 增強腫瘤細胞對聚合物膠束的內吞—主動靶向23-24
• 1.7 促進膠束在腫瘤細胞內的藥物釋放—刺激響應24-30
• 1.7.1 pH響應的聚合物膠束25-27
• 1.7.2 還原響應性聚合物膠束27-30
• 1.8 課題的提出及研究內容30-31
• 參考文獻31-37
• 第二章 cRGD靶向、可逆自交聯(lián)的生物可降解膠束用于腦膠質瘤的治療37-69
• 2.1 引言37-39
• 2.2 實驗部分39-46
• 2.2.1 試劑與儀器39-40
• 2.2.2 cRGD-PEG-P(CL-DTC)和PEG-P(CL-DTC)兩嵌段聚合物的合成40-42
• 2.2.3 聚合物膠束的制備及表征42
• 2.2.4 包載DOX的膠束制備及表征42-43
• 2.2.5 包載DOX的膠束的體外還原觸發(fā)釋放43
• 2.2.6 體外細胞毒性測試（MTT實驗）43-44
• 2.2.7 載藥膠束的內吞和細胞內釋放實驗44
• 2.2.8 動物模型44-45
• 2.2.9 體內藥代動力學和活體熒光成像研究45
• 2.2.10 荷U87MG瘤裸鼠體內生物分布研究45-46
• 2.2.11 荷U87MG瘤裸鼠的體內抗腫瘤活性和組織學分析研究46
• 2.3 結果與討論46-65
• 2.3.1 PEG-P(CL-DTC)和cRGD- PEG-P(CL-DTC)的合成46-49
• 2.3.2 膠束的制備、DOX的包載及還原觸發(fā)藥物釋放49-54
• 2.3.3 體外細胞實驗54-57
• 2.3.4 體內藥代動力學、活體成像和DOX體內分布57-61
• 2.3.5 荷U87MG瘤裸鼠的體內抗腫瘤活性研究61-65
• 本章小結65
• 參考文獻65-69
• 第三章 CC9靶向、可逆自交聯(lián)的生物可降解膠束用于肺癌的治療69-90
• 3.1 引言69-71
• 3.2 實驗部分71-76
• 3.2.1 試劑與儀器71-72
• 3.2.2 CC9-PEG-P(TMC-DTC) 和PEG-P(TMC-DTC)的合成72-73
• 3.2.3 聚合物膠束的制備及表征73-74
• 3.2.4 DTX的裝載及表征74
• 3.2.5 包載DTX膠束的體外還原觸發(fā)釋放74
• 3.2.6 體外細胞毒性測試（MTT實驗）74-75
• 3.2.7 載藥膠束的內吞和細胞內釋放實驗75-76
• 3.2.8 動物模型76
• 3.2.9 荷H460瘤裸鼠的DTX體內生物分布研究76
• 3.3 結果與討論76-86
• 3.3.1 PEG-P(TMC-DTC)和CC9- PEG-P(TMC-DTC)的合成76-79
• 3.3.2 膠束的制備、DTX的包載及還原觸發(fā)藥物釋放79-82
• 3.3.3 體外細胞實驗82-85
• 3.3.4 DTX的體內分布85-86
• 本章小結86
• 參考文獻86-90
• 第四章 結論與展望90-91
• 4.1 本文研究的主要結論90
• 4.2 展望90-91
• 附錄 英文縮寫對照91-92
• 攻讀碩士學位期間本人出版或公開發(fā)表的論著、論文92-93
• 致謝93-94

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  本文關鍵詞：可逆自交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于腫瘤主動靶向化療，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：341852