本文關(guān)鍵詞：可逆自交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于腫瘤主動(dòng)靶向化療，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：抗癌藥物如阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、多烯紫杉醇(DTX)等對(duì)腫瘤的抑制作用直接,但是毒副作用大;而聚合物膠束納米藥物通常血液循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)、最大耐受劑量更高、毒副作用更低,已應(yīng)用到臨床實(shí)驗(yàn)的不同階段,如裝載DOX的NK911和裝載DTX的BIND-014。而第一個(gè)基于聚合物膠束的納米藥物,載PTX的聚乙二醇-聚乳酸膠束(Genexol-PM)已于2007年在韓國被批準(zhǔn)用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌的治療。盡管如此,這些傳統(tǒng)聚合物膠束存在著體內(nèi)穩(wěn)定性差、藥物過早泄漏、腫瘤部位藥物富集量低、腫瘤細(xì)胞選擇性差、細(xì)胞攝取率低和腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物釋放不充分等缺陷,使其腫瘤療效大打折扣。因此,進(jìn)一步克服以上缺陷并提高聚合物膠束納米藥物的抗腫瘤效果勢(shì)在必行。論文第一章綜述了聚合物膠束納米藥物的性質(zhì)、應(yīng)用、存在的瓶頸和最新發(fā)展動(dòng)態(tài),并提出了本論文的設(shè)計(jì)思路。第二章中,基于本實(shí)驗(yàn)室的功能性單體1,2-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯(DTC),我們?cè)O(shè)計(jì)合成了腫瘤靶向、還原敏感可逆自交聯(lián)的生物可降解膠束納米藥物(cRGD-RCCMs)用于惡性腦膠質(zhì)瘤的主動(dòng)靶向化療。膠束由嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚(ε-己內(nèi)酯-co-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯)(PEG-P(CL-DTC))和cRGD修飾的聚合物cRGD-PEG-P(CL-DTC)自組裝、自交聯(lián)制備得到cRGDX-RCCMs。該膠束尺寸小(40-50納米)、分布窄(0.1)、生物相容性好、且能高效裝載DOX。載DOX的膠束(DOX-cRGD-RCCMs)由于自交聯(lián)可在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定,而在還原條件下快速解交聯(lián)釋放藥物。MTT實(shí)驗(yàn)表明,cRGD-RCCMs對(duì)α_vβ_3受體過表達(dá)的U87MG細(xì)胞具有顯著的靶向性,其中DOX-cRGD30-RCCMs的靶向治療效果最好,其半致死濃度(IC50)為1.89μg/mL,比無靶向DOX-RCCMs低5.7倍,比商業(yè)化的PEG化脂質(zhì)阿霉素里葆多(DOX-LPs)低2.5倍。流式細(xì)胞儀和激光共聚焦顯微鏡研究顯示,DOX-cRGD-RCCMs通過α_vβ_3受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)入U(xiǎn)87MG細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)快速釋放DOX。在小鼠體內(nèi)的研究表明,cRGD-RCCMs的血液循環(huán)消除相半衰期為4.7 h,比沒交聯(lián)的對(duì)照膠束PEG-PCL(1.2h)循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)了3.9倍,自由DOX的11.7倍。在荷人腦膠質(zhì)瘤U87MG的裸鼠實(shí)驗(yàn)中,尾靜脈注射8 h后DOX在腫瘤部位的富集量高達(dá)7.7%ID/g,是無靶向組和里葆多組富集量的3.3倍;腫瘤的抑制效果隨cRGD含量從0增到30%而顯著依次增加,其中DOX-cRGD30-RCCMs能強(qiáng)有力地抑制腫瘤生長(zhǎng)而基本無毒副作用,將荷瘤裸鼠的生存周期延長(zhǎng)至66天,而里葆多組毒副作用明顯,生存周期短。肺癌是“眾癌之首”,發(fā)病率和死亡率都居高不下,其中80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),手術(shù)治愈率低、易復(fù)發(fā)。因此,研究高效的肺癌靶向的多功能納米膠束藥物顯得至關(guān)重要。第三章我們?cè)O(shè)計(jì)合成了基于三亞甲基碳酸酯(TMC)與DTC的共聚物、并偶聯(lián)肺癌特異性靶向的多肽CC9得到(CC9-PEG-P(TMC-DTC)),制備了肺癌靶向、裝載DTX的可逆自交聯(lián)聚合物膠束納米藥物(DTX-CC9-RCMs)用于肺癌的高效靶向傳遞。裝載DOX和DTX的膠束粒徑小(48 nm)、效率高、穩(wěn)定性高、具有還原響應(yīng)性藥物釋放的性能。DTX-10%CC9-RCMs可靶向性地殺死肺癌細(xì)胞H460,IC50為0.22μg/mL,比沒靶向膠束降低6倍、自由DTX降低1.5倍,主要是由于其通過α_vβ__6受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)入H460細(xì)胞并快速釋放藥物所致。生物分布實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DTX-10%CC9-RCMs在荷肺癌小鼠的腫瘤處輸送的DTX量分別是無靶向組和自由DTX組的2.7倍和4.2倍。進(jìn)一步體內(nèi)表征和治療實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。綜上所述,本論文中設(shè)計(jì)的膠束納米藥物生物可降解、尺寸小、制備便捷,可自交聯(lián)而體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán),主動(dòng)靶向腫瘤后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速解交聯(lián),導(dǎo)致高效腫瘤抑制作用,因此有望作為安全高效的腫瘤靶向治療平臺(tái)技術(shù)而在人類戰(zhàn)勝癌癥方面大展宏圖。
【關(guān)鍵詞】：自交聯(lián) 聚合物膠束 生物可降解 可逆交聯(lián) 抗癌藥物 腦膠質(zhì)瘤靶向 肺癌靶向 多肽
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R979.1
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一章 前言12-37
• 1.1 聚合物膠束用于腫瘤治療12-14
• 1.2 聚合物膠束存在的缺陷和面臨的挑戰(zhàn)14-15
• 1.3 生物可降解的聚碳酸酯材料用于腫瘤的治療15-18
• 1.4 改善聚合物膠束穩(wěn)定性的方法—交聯(lián)18-22
• 1.4.1 不可逆交聯(lián)的聚合物膠束19
• 1.4.2 可逆交聯(lián)的聚合物膠束19-22
• 1.5 改善聚合物膠束對(duì)腫瘤組織的滲透性—調(diào)控尺寸22-23
• 1.6 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)聚合物膠束的內(nèi)吞—主動(dòng)靶向23-24
• 1.7 促進(jìn)膠束在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放—刺激響應(yīng)24-30
• 1.7.1 pH響應(yīng)的聚合物膠束25-27
• 1.7.2 還原響應(yīng)性聚合物膠束27-30
• 1.8 課題的提出及研究?jī)?nèi)容30-31
• 參考文獻(xiàn)31-37
• 第二章 cRGD靶向、可逆自交聯(lián)的生物可降解膠束用于腦膠質(zhì)瘤的治療37-69
• 2.1 引言37-39
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分39-46
• 2.2.1 試劑與儀器39-40
• 2.2.2 cRGD-PEG-P(CL-DTC)和PEG-P(CL-DTC)兩嵌段聚合物的合成40-42
• 2.2.3 聚合物膠束的制備及表征42
• 2.2.4 包載DOX的膠束制備及表征42-43
• 2.2.5 包載DOX的膠束的體外還原觸發(fā)釋放43
• 2.2.6 體外細(xì)胞毒性測(cè)試（MTT實(shí)驗(yàn)）43-44
• 2.2.7 載藥膠束的內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)44
• 2.2.8 動(dòng)物模型44-45
• 2.2.9 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和活體熒光成像研究45
• 2.2.10 荷U87MG瘤裸鼠體內(nèi)生物分布研究45-46
• 2.2.11 荷U87MG瘤裸鼠的體內(nèi)抗腫瘤活性和組織學(xué)分析研究46
• 2.3 結(jié)果與討論46-65
• 2.3.1 PEG-P(CL-DTC)和cRGD- PEG-P(CL-DTC)的合成46-49
• 2.3.2 膠束的制備、DOX的包載及還原觸發(fā)藥物釋放49-54
• 2.3.3 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)54-57
• 2.3.4 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、活體成像和DOX體內(nèi)分布57-61
• 2.3.5 荷U87MG瘤裸鼠的體內(nèi)抗腫瘤活性研究61-65
• 本章小結(jié)65
• 參考文獻(xiàn)65-69
• 第三章 CC9靶向、可逆自交聯(lián)的生物可降解膠束用于肺癌的治療69-90
• 3.1 引言69-71
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分71-76
• 3.2.1 試劑與儀器71-72
• 3.2.2 CC9-PEG-P(TMC-DTC) 和PEG-P(TMC-DTC)的合成72-73
• 3.2.3 聚合物膠束的制備及表征73-74
• 3.2.4 DTX的裝載及表征74
• 3.2.5 包載DTX膠束的體外還原觸發(fā)釋放74
• 3.2.6 體外細(xì)胞毒性測(cè)試（MTT實(shí)驗(yàn)）74-75
• 3.2.7 載藥膠束的內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)75-76
• 3.2.8 動(dòng)物模型76
• 3.2.9 荷H460瘤裸鼠的DTX體內(nèi)生物分布研究76
• 3.3 結(jié)果與討論76-86
• 3.3.1 PEG-P(TMC-DTC)和CC9- PEG-P(TMC-DTC)的合成76-79
• 3.3.2 膠束的制備、DTX的包載及還原觸發(fā)藥物釋放79-82
• 3.3.3 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)82-85
• 3.3.4 DTX的體內(nèi)分布85-86
• 本章小結(jié)86
• 參考文獻(xiàn)86-90
• 第四章 結(jié)論與展望90-91
• 4.1 本文研究的主要結(jié)論90
• 4.2 展望90-91
• 附錄 英文縮寫對(duì)照91-92
• 攻讀碩士學(xué)位期間本人出版或公開發(fā)表的論著、論文92-93
• 致謝93-94

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  本文關(guān)鍵詞：可逆自交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于腫瘤主動(dòng)靶向化療，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：341852