本文關(guān)鍵詞：新型吖啶酮類ASK1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1(ASK1)又被稱為MAP3K5,是一種在體內(nèi)具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的激酶。大量研究表明,ASK1在許多應(yīng)激相關(guān)疾病中發(fā)揮了重要作用,包括腫瘤,心血管疾病,神經(jīng)退行性疾病等,因此ASK1是上述疾病的潛在治療靶點(diǎn),開發(fā)新型ASK1抑制劑在緩解甚至治愈這些疾病方面具有重要意義。本文在ASK1蛋白結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,建立基于受體的虛擬篩選模型。利用Discovery Studio (version 2.5)分子模擬軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)室化合物數(shù)據(jù)庫及SPECS商業(yè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行兩輪篩選,選取結(jié)合模式合理的10個(gè)化合物進(jìn)行ASK1體外活性測(cè)試,得到先導(dǎo)化合物吡咯并喹啉酮衍生物1-30,ICso值為1.05μM。根據(jù)骨架遷躍和生物電子等排原理,對(duì)1-30進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,第一輪共設(shè)計(jì)、合成吖啶酮類衍生物23個(gè)。體外活性結(jié)果表明,吖啶酮結(jié)構(gòu)N10-位取代基對(duì)ASK1抑制活性影響明顯,在側(cè)鏈上引入堿性片段有利于活性。然后,以N10-乙基衍生物A-13為先導(dǎo),進(jìn)一步考察苯環(huán)取代基、取代位置對(duì)活性的影響,設(shè)計(jì)、合成N10-乙基吖啶酮衍生物13個(gè)。另一方面,以A-23為先導(dǎo),系統(tǒng)考察碳鏈長度及末端取代基變化對(duì)活性影響,共合成吖啶酮類衍生物15個(gè)。并對(duì)上述目標(biāo)分子的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步的討論和分析。在上述工作基礎(chǔ)上,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的優(yōu)勢(shì)片段,采用破環(huán)策略,將吖啶酮開環(huán)為喹啉酮,并采用酰胺鍵連接不同雜環(huán)片段,設(shè)計(jì)、合成喹啉酮-3-甲酰胺類衍生物5個(gè),體外活性測(cè)試正在開展之中。
【關(guān)鍵詞】：凋亡 ASK1抑制劑 虛擬篩選 吖啶酮類衍生物
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 致謝4-5
• 縮寫表5-6
• 摘要6-7
• ABSTRACT7-11
• 1 新型吖啶酮類ASK1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)11-82
• 1.1 研究背景11-20
• 1.1.1 ASK1結(jié)構(gòu)特征11-12
• 1.1.2 ASK1調(diào)節(jié)機(jī)制及其細(xì)胞功能12-14
• 1.1.3 ASK1與疾病的聯(lián)系14-15
• 1.1.4 ASK1抑制劑15-20
• 1.2 基于虛擬篩選的ASK1抑制劑設(shè)計(jì)思路20-27
• 1.2.1 ASK1抑制劑虛擬篩選20-21
• 1.2.2 虛擬篩選結(jié)果21-25
• 1.2.3 吖啶酮類ASK1抑制劑設(shè)計(jì)思路25-27
• 1.3 吖啶酮衍生物的合成27-30
• 1.3.1 苯環(huán)取代吖啶酮類衍生物的合成27-28
• 1.3.2 N~(10)-取代吖啶酮類衍生物的合成28-30
• 1.4 吖啶酮類衍生物ASK1抑制活性測(cè)試及構(gòu)效關(guān)系討論30-39
• 1.4.1 活性測(cè)試方法30-31
• 1.4.2 活性測(cè)試結(jié)果及構(gòu)效關(guān)系討論31-37
• 1.4.3 吖啶酮類ASK1抑制劑分子對(duì)接分析37-39
• 1.5 小結(jié)39-40
• 1.6 實(shí)驗(yàn)部分40-77
• 1.6.1 新型ASK1抑制劑虛擬篩選構(gòu)建方法40-43
• 1.6.2 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分43-77
• 參考文獻(xiàn)77-82
• 2 喹啉酮-3-甲酰胺類ASK1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成82-94
• 2.1 喹啉酮-3-甲酰胺類衍生物的設(shè)計(jì)思路82-83
• 2.2 喹啉酮-3-甲酰胺類衍生物的合成83-84
• 2.2.1 氨基片段Ⅱ-1～Ⅱ-3的合成83
• 2.2.2 喹啉酮-3-甲酰胺衍生物的合成83-84
• 2.3 實(shí)驗(yàn)部分84-93
• 參考文獻(xiàn)93-94
• 3 吖啶酮類衍生物生物活性研究進(jìn)展(綜述)94-132
• 3.1 吖啶酮的生物活性及其藥理作用95-117
• 3.1.1 抗腫瘤作用95-109
• 3.1.2 抗病毒作用109-113
• 3.1.3 抗瘧疾作用113-115
• 3.1.4 抗菌作用115-116
• 3.1.5 組織蛋白酶抑制劑116-117
• 3.1.6 抗炎作用117
• 3.2 小結(jié)與展望117-118
• 參考文獻(xiàn)118-132
• 作者簡歷132

【參考文獻(xiàn)】

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 黃文海;不同類型雙（多）靶點(diǎn)抗阿爾茨海默癥化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];浙江大學(xué);2011年

  本文關(guān)鍵詞：新型吖啶酮類ASK1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：340682