本文關(guān)鍵詞：特拉司酮醋酸酯的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：特拉司酮醋酸酯是Repros醫(yī)藥公司發(fā)現(xiàn)的一種選擇性的黃體酮受體調(diào)節(jié)劑,該化合物可用于治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、痛經(jīng)等。目前該化合物對(duì)于子宮肌瘤的治療正處于三期臨床試驗(yàn)階段。特拉司酮醋酸酯可作為治療子宮肌瘤的候選藥物。目前據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的特拉司酮醋酸酯的合成步驟長(zhǎng),收率較低,反應(yīng)條件較為苛刻。本文主要對(duì)特拉司酮醋酸酯環(huán)氧中間體5a,10a-環(huán)氧-3,3-(亞乙二氧基)-17-三甲基硅氧基-5α-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(TLS-4)和醛基中間體11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,3-(亞乙二氧基)-5α,17β-二(三甲基硅氧基)-5αα-雌甾烷-9(11)-烯-17β-醛基(TLS-7)的合成路線進(jìn)行優(yōu)化。使用鋰試劑經(jīng)過(guò)Barbier反應(yīng)合成中間體17αα,20-二羥基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮(TLS-8)。特拉司酮醋酸酯環(huán)氧中間體TLS-4的合成優(yōu)化：3,3-(亞乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮為原料,經(jīng)過(guò)氰化反應(yīng),得到17αα-羥基-3,3-(亞乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17β-氰基(TLS-2),并設(shè)計(jì)兩條路線得到中間體TLS-4,路線一：以雙氧水為氧化劑對(duì)中間體TLS-2的5位雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化,得到5αα,100α-環(huán)氧-3,3-(亞乙二氧基)-17αα-羥基-5αα-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(TLS-C-3),然后在堿性條件下采用三甲基氯硅烷對(duì)TLS-C-3的17位羥基進(jìn)行保護(hù)得到TLS-4,三步步收率為50%；路線二：TLS-2先經(jīng)由三甲基氯硅烷保護(hù)17位羥基,后環(huán)氧化,以三步73%的收率得到α,β-環(huán)氧異構(gòu)體混合物。使用常規(guī)溶劑對(duì)粗品打漿,達(dá)到異構(gòu)體混合物高效分離純化的目的。分離后濾餅中5,10-αα環(huán)氧異構(gòu)體的含量可達(dá)99%,收率為72%,且母液中的兩種環(huán)氧異構(gòu)體的混合物再經(jīng)還原,消除反應(yīng)得到起始原料,提高了原料的利用率。特拉司酮醋酸酯關(guān)鍵中間體TLS-7的合成優(yōu)化：以11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-3,3-(亞乙二氧基)-5a,17β-二(三甲基硅氧基)-5a-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(TLS-6)為原料,經(jīng)過(guò)對(duì)還原劑、溶劑及溫度的篩選,發(fā)現(xiàn)在無(wú)水THF中,以DIBAL-H為還原劑,50℃時(shí)產(chǎn)物的收率最高,最終以33%的收率得到TLS-7。
【關(guān)鍵詞】：子宮肌瘤 特拉司酮醋酸酯 環(huán)氧化 還原反應(yīng) Barbier反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 課題研究背景11-19
• 1.1 子宮肌瘤的概述11
• 1.2 子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制11-12
• 1.3 子宮肌瘤的治療12-16
• 1.3.1 子宮肌瘤的藥物治療12-16
• 1.4 特拉司酮醋酸酯16-17
• 1.4.1 特拉司酮醋酸酯簡(jiǎn)介16
• 1.4.2 特拉司酮醋酸酯的生物學(xué)作用16-17
• 1.4.3 特拉司酮醋酸酯臨床研究現(xiàn)狀17
• 1.5 本文的立題依據(jù)及意義17-19
• 第二章 特拉司酮醋酸酯的合成研究19-39
• 2.1 特拉司酮醋酸酯的文獻(xiàn)合成總結(jié)19-22
• 2.2 特拉司酮醋酸酯合成路線分析22-28
• 2.2.1 特拉司酮醋酸酯合成路線一22-23
• 2.2.2 特拉司酮醋酸酯合成路線二23-24
• 2.2.3 特拉司酮醋酸酯合成路線三24-26
• 2.2.4 特拉司酮醋酸酯合成路線四26-27
• 2.2.5 現(xiàn)有合成路線比較27-28
• 2.3 本論文的主要工作28-38
• 2.3.1 特拉司酮醋酸酯中間體TLS-4的合成28-31
• 2.3.2 特拉司酮醋酸酯中間體TLS-6的合成31-33
• 2.3.3 特拉司酮醋酸酯中間體TLS-7的合成33-35
• 2.3.4 特拉司酮醋酸酯中間體TLS-8的合成35-36
• 2.3.5 逆合成分析Ⅲ的合成嘗試36-37
• 2.3.6 特拉司酮醋酸酯中間體TLS-9的合成37
• 2.3.7 特拉司酮醋酸酯的合成37-38
• 2.4 本章小結(jié)38-39
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分39-49
• 3.1 主要儀器與試劑39-41
• 3.1.1 主要儀器39-40
• 3.1.2 主要試劑40-41
• 3.2 合成特拉司酮醋酸酯的實(shí)驗(yàn)部分41-49
• 3.2.1 化合物TLS-2的合成41
• 3.2.2 化合物TLS-3的合成41-42
• 3.2.3 化合物TLS-4的合成42-43
• 3.2.4 母液的循環(huán)回收利用43
• 3.2.5 化合物TLS-5的合成43-44
• 3.2.6 化合物TLS-6的合成44-45
• 3.2.7 化合物TLS-7的合成45-46
• 3.2.8 化合物TLS-8的合成46-47
• 3.2.9 化合物TLS-9的合成47
• 3.2.10 特拉司酮醋酸酯的合成47-49
• 第四章 全文總結(jié)49-50
• 參考文獻(xiàn)50-59
• 碩士期間科研成果59-60
• 附錄60-70
• 致謝70

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本文編號(hào)：337475