本文關(guān)鍵詞：11-O-（2-（芳烷基酰胺基）乙基）氨基甲酰克拉霉素衍生物的設(shè)計、合成與抗菌活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：大環(huán)內(nèi)酯是一類含有十四至十六元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的弱堿性親脂性化合物。它具有抗菌譜廣、療效顯著等優(yōu)點,在臨床上廣泛用于感染性和非感染性疾病的治療。然而,抗生素的濫用使細菌耐藥性問題日益嚴峻。為了優(yōu)化藥代動力學(xué)性質(zhì),提高化合物抗耐藥菌活性,減少細菌誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生,降低藥物的副作用,人們對其結(jié)構(gòu)不斷地進行改造,先后開發(fā)了三代大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)品。噻紅霉素、泰利霉素等新一代的酮內(nèi)酯類化合物具有優(yōu)良的體外抗菌活性,它們通過C-6位或C-11、12位連接的芳烷基側(cè)鏈與細菌核糖體結(jié)合,從而發(fā)揮抗耐藥菌活性�；谝陨系难芯砍晒�,我們在克拉霉素C-11位連接一系列的氨基甲酸酯側(cè)鏈,同時對C-3位克拉定糖的C-.4"位羥基進行修飾,形成了A、B兩個系列化合物。改變側(cè)鏈的長度以及側(cè)鏈末端取代基的類型來考察多位點聯(lián)合修飾對抗菌活性的影響。我們對合成方法進行了探索,建立了克拉霉素衍生物的制備、分離和純化方法,并對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進行了MS和1HNMR方法確證。我們采用二倍遞減濃度稀釋法對合成的目標(biāo)化合物進行了體外抗菌活性測定,并對化合物的抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系進行了總結(jié)。對敏感菌的活性測定結(jié)果表明,目標(biāo)化合物均未表現(xiàn)出強于對照藥物的體外抗菌活性。但目標(biāo)化合物對革蘭氏陽性菌的體外抗菌活性好于革蘭氏陰性菌�；衔锟姑舾芯钚缘目傮w趨勢為A系列好于B系列。抗敏感型金黃色葡萄球菌活性最好的化合物是A7和A8,其MIC值為0.5 μg/mL,抗敏感型化膿性鏈球活性最好的化合物是A3、A7和A8,其MIC值低至0.03 μg/mL，抗大腸桿菌活性最好的化合物MIC值為32 μg/mL,抗銅綠假單胞菌活性最好的化合物MIC值為64 ug/mL。對耐藥菌的活性測定結(jié)果表明,目標(biāo)化合物對紅霉素耐藥的化膿性鏈球菌、ermB型耐藥的肺炎鏈球菌和ermB-/-mefA型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性優(yōu)于對照藥物,其中,對ermB型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性最好。此外,化合物對mefA型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性略弱于對照藥物,對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性遠低于對照藥物�；衔锟鼓退幘钚缘目傮w趨勢與抗敏感菌恰恰相反,B系列好于A系列�？辜t霉素耐藥的化膿性鏈球菌活性最好的化合物是B3,其MIC值為4 μg/mL,比對照藥物活性提高了32倍�？筫rmB型耐藥的肺炎鏈球菌最好的化合物是B7和B8,其MIC值低至1μg/mL,比對照藥物活性提高了128倍�？筸efA型耐藥的肺炎鏈球菌最好的化合物是A8和B10,其MIC值為1 μg/mL,比對照藥物提高了4倍�？筫rmB-/-mefA型耐藥的肺炎鏈球菌最好的化合物是A1,其MIC值為8 μg/mL,比對照藥物提高了16倍。通過對A、B系列化合物MIC的分析,我們總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系：克拉霉素C-11位引入的氨基甲酸酯側(cè)鏈能夠提高errmB型耐藥的肺炎鏈球菌活性,對敏感菌活性較弱。A8在體外抗敏感菌活性測試中表現(xiàn)突出,其10,11-脫水的修飾方法優(yōu)于在C-11位進行的修飾。在C-11位修飾的基礎(chǔ)上再在C-4"位修飾能夠顯著增強化合物的抗耐藥菌活性,但削弱了化合物的抗敏感菌活性。C-4"位的修飾是提高化合物抗耐藥菌活性的關(guān)鍵因素。側(cè)鏈的長度對化合物抗菌活性影響不明顯,末端取代基的類型對活性有一定的影響。從總體趨勢上來看,末端吸電子基團的活性優(yōu)于給電子基團。
【關(guān)鍵詞】：大環(huán)內(nèi)酯 氨基甲酸酯 結(jié)構(gòu)修飾 活性評價
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要10-12
• Abstract12-15
• 符號說明15-17
• 第一章 前言17-34
• 1.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展歷程17-20
• 1.1.1 第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素18
• 1.1.2 第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素18-19
• 1.1.3 第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素19-20
• 1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制20-23
• 1.3 細菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機制23-25
• 1.3.1 產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的滅活酶23-24
• 1.3.2 靶位結(jié)構(gòu)的改變24
• 1.3.3 藥物的外排泵24-25
• 1.4 十四元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)修飾25-32
• 1.4.1 C-3位的修飾25-26
• 1.4.2 C-6位的修飾26-27
• 1.4.3 C-9位的修飾27-28
• 1.4.4 C-11、12位的修飾28-30
• 1.4.5 其他位置的修飾30-32
• 1.5 小結(jié)32-34
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計34-38
• 2.1 化合物設(shè)計思路34-36
• 2.2 目標(biāo)化合物的設(shè)計36-38
• 2.2.1 A系列目標(biāo)化合物36
• 2.2.2 B系列目標(biāo)化合物36-38
• 第三章 目標(biāo)化合物合成與結(jié)構(gòu)確證38-56
• 3.1 實驗儀器、試劑規(guī)格和試劑預(yù)處理方法38-41
• 3.1.1 實驗儀器38
• 3.1.2 試劑規(guī)格38-39
• 3.1.3 試劑預(yù)處理方法39-41
• 3.2 A系列目標(biāo)化合物的合成41-47
• 3.2.1 合成路線41-42
• 3.2.2 操作步驟42-44
• 3.2.3 A系列化合物的結(jié)構(gòu)確證44-47
• 3.3 B系列目標(biāo)化合物的合成47-54
• 3.3.1 肉桂酸衍生物的合成47-48
• 3.3.2 4"-O-苯甲�；�-11-O-((芳烷基甲酰胺基)乙基)氨基甲酰基-克拉霉素的合成48-51
• 3.3.3 B系列化合物的結(jié)構(gòu)確證51-54
• 3.4 討論54-56
• 3.4.1 C-2',4"位羥基的保護54
• 3.4.2 C-11,12-環(huán)碳酸酯克拉霉素與乙二胺的開環(huán)反應(yīng)54-55
• 3.4.3 脫保護基的條件探索55
• 3.4.4 化合物A8和B10的制備55-56
• 第四章 化合物抗菌活性研究56-65
• 4.1 實驗原理56
• 4.2 實驗材料56-57
• 4.2.1 實驗儀器與試劑56
• 4.2.2 受試菌株56-57
• 4.2.3 待測化合物57
• 4.3 實驗方法57-59
• 4.3.1 實驗設(shè)計57-58
• 4.3.2 具體的實驗操作58-59
• 4.4 實驗結(jié)果59-61
• 4.4.1 抗敏感菌活性59-60
• 4.4.2 抗耐藥菌活性60-61
• 4.5 討論61-65
• 4.5.1 抗菌活性討論61-63
• 4.5.2 構(gòu)效關(guān)系討論63-65
• 第五章 總結(jié)與展望65-68
• 5.1 總結(jié)65-66
• 5.2 展望66-68
• 參考文獻68-76
• 致謝76-77
• 附錄Ⅰ 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)及名稱中英文對照77-83
• 附錄Ⅱ 化合物MS、~1H NMR譜圖83-101
• 研究生期間發(fā)表文章101-102
• 附件102

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