本文關(guān)鍵詞：富馬酸喹硫平緩釋片的制備及體內(nèi)外相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：雙相情感障礙也稱為躁狂抑郁癥或精神分裂癥,是發(fā)病率為1%～8%的精神科常見疾病,主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的躁狂和抑郁。長期經(jīng)受此種疾病折磨的患者,一般殘疾率相對較高、患病的病程復(fù)雜、且患病后易復(fù)發(fā)、治療難度大,因此,這種疾病是世界精神醫(yī)務(wù)工作者高度重視和廣泛關(guān)注的一種疾病。富馬酸喹硫平為第二代抗精神病藥物,是國內(nèi)臨床上治療雙相情感障礙的主要藥物之一。目前,國內(nèi)僅有富馬酸喹硫平片,需要每天多次服用,患者的順應(yīng)性較差,因此,我們設(shè)計研制了富馬酸喹硫平緩釋片,其在與速釋片療效相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上,減少了服藥次數(shù),不但可以得到平穩(wěn)有效的血藥濃度還降低了毒副作用,為精神類疾病患者的治療帶來了便利。方法：首先進(jìn)行了處方前研究,測定了富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度,確定其滿足釋放度測定漏槽條件,建立了富馬酸喹硫平體外釋放曲線測定的方法并進(jìn)行方法學(xué)驗證。其次,確定本品為親水凝膠型骨架片,采用濕法制粒壓片工藝制備富馬酸喹硫平緩釋片并對其處方和工藝進(jìn)行研究。以體外釋放率和釋放曲線的相似因子為評價指標(biāo),在單因素考察基礎(chǔ)上,選擇HPMC粘度及用量、乳糖用量、枸櫞酸鈉用量及片硬度等因素,采用正交試驗優(yōu)化最佳處方,最后放大試驗制備三批樣品進(jìn)行工藝重復(fù)性驗證。同時建立了富馬酸喹硫平緩釋片主要檢查項測定方法,對有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定方法進(jìn)行方法學(xué)驗證,并對三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。最后,建立了血漿中富馬酸喹硫平的測定方法,以富馬酸喹硫平片為參比制劑,以比格犬為受試對象,進(jìn)行了富馬酸喹硫平緩釋片的藥代動力學(xué)研究及體內(nèi)外相關(guān)性研究。結(jié)果：富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度結(jié)果顯示,QF溶解度滿足釋放度及釋放曲線測定的漏槽條件,釋放度檢查采用轉(zhuǎn)籃法,轉(zhuǎn)速為200rpm,以pH4.8(0-4小時)及pH6.6(5-24小時)的檸檬酸鹽溶液為釋放介質(zhì),在289nm波長下用紫外分光光度法測定供試品溶液中富馬酸喹硫平的濃度。處方工藝篩選單因素試驗結(jié)果顯示,富馬酸喹硫平緩釋片的釋放速率隨HPMC粘度的增大及用量的增多而減慢,隨乳糖及枸櫞酸鈉用量增加而加快,而片硬度則對富馬酸喹硫平緩釋片釋放度無明顯影響。以HPMC-K4M用量(A)、HPMC-K15M用量(B)、乳糖用量(C)、枸櫞酸鈉用量(D)為因素,分別設(shè)計三水平的正交試驗,由結(jié)果可知,四因素的主次順序為C、D、B、A,最佳處方為HPMC-K4M為10%、HPMC-K15M為8%、乳糖為15%、枸櫞酸鈉為10%,連續(xù)制備三批樣品的質(zhì)量較好,批間差異較小,說明處方工藝穩(wěn)定性良好。含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查均采用高效液相色譜法測定,方法學(xué)驗證結(jié)果顯示兩方法均具有良好的專屬性、準(zhǔn)確度及靈敏度,適用于該品種的質(zhì)量控制。三批樣品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果顯示該樣品穩(wěn)定性良好,,但樣品易吸潮,宜采用密封性較好的包裝。對富馬酸喹硫平緩釋片的體外釋放進(jìn)行模型擬合,結(jié)果顯示其體外釋放符合Higuchi方程,且為非Fick擴(kuò)散,說明該藥物的體外釋放機(jī)制是藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕兩種方式協(xié)同作用的結(jié)果,這與親水性凝膠骨架片的釋放特性一致。采用高效液相色譜法測定比格犬血漿中主藥濃度,經(jīng)方法學(xué)驗證,該方法具有良好的專屬性、準(zhǔn)確度及靈敏度。采用DAS2.0軟件對普通片與緩釋片的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,結(jié)果為試驗制劑和參比制劑的Cmax分別為362.51 ng/ml和725.80 ng/ml;Tmax分別為2.5小時和1.5小時；t1/2分別為4.88小時和2.52小時；AUCo-τ分別為2291.83μg·h/L和2468.70μg·/L,緩釋片相對于普通片的生物利用度為92.8%。富馬酸喹硫平緩釋片為雙室模型,采用Loo-Riegelman方程計算各時間點的體內(nèi)吸收率,以體內(nèi)吸收率與體外累積釋放率進(jìn)行線性回歸,相關(guān)系數(shù)R2為0.9650,說明體內(nèi)外相關(guān)性良好。結(jié)論：富馬酸喹硫平緩釋片的處方和制備工藝穩(wěn)定可靠,所建立的釋放度檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定方法合理、有效,適用于該制劑的質(zhì)量控制。富馬酸喹硫平緩釋片具有明顯緩釋效果,體內(nèi)外相關(guān)性良好,具有較好的開發(fā)應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要12-14
• 英文摘要14-17
• 符號說明17-18
• 前言18-23
• 第一章 處方前研究23-34
• 1 儀器與材料23
• 1.1 材料23
• 1.2 儀器23
• 2 方法與結(jié)果23-32
• 2.1 QF的理化性質(zhì)概述23-24
• 2.2 QF在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度測定24-25
• 2.3 輔料相容性試驗25-26
• 2.3.1 原輔料相容性試驗樣品的來源與依據(jù)25
• 2.3.2 原輔料相容性試驗25-26
• 2.4 體外釋放曲線測定方法的建立與方法學(xué)驗證26-32
• 2.4.1 釋放曲線測定方法的確定26-27
• 2.4.1.1 釋放介質(zhì)與取樣時間點的確定26
• 2.4.1.2 測定波長的確定26-27
• 2.4.1.3 釋放曲線測定方法的確定27
• 2.4.2 釋放曲線測定方法的驗證27-32
• 2.4.2.1 專屬性試驗27-29
• 2.4.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的測定29-30
• 2.4.2.3 回收率試驗30-31
• 2.4.2.4 溶液穩(wěn)定性試驗31-32
• 3 討論32-33
• 4 結(jié)論33-34
• 第二章 富馬酸喹硫平緩釋片處方工藝研究34-51
• 1 材料與儀器34-35
• 1.1 材料34
• 1.2 儀器34-35
• 2 方法與結(jié)果35-49
• 2.1 單因素處方篩選35-42
• 2.1.1 小試制備工藝35
• 2.1.2 HPMC粘度對體外釋放的影響35-36
• 2.1.3 HPMC用量對體外釋放的影響36-38
• 2.1.4 乳糖用量對體外釋放的影響38-40
• 2.1.5 枸櫞酸鈉用量對體外釋放的影響40-41
• 2.1.6 片硬度對體外釋放的影響41-42
• 2.2、正交試驗優(yōu)化處方42-45
• 2.3 處方與工藝45-46
• 2.3.1 片芯處方45
• 2.3.2 包衣45-46
• 2.3.3 工藝46
• 2.4 工藝重現(xiàn)性研究46-49
• 2.4.1 樣品制備46
• 2.4.2 釋放曲線測定46-48
• 2.4.3 三批樣品全面質(zhì)量檢查48-49
• 3 討論49-50
• 4 結(jié)論50-51
• 第三章 富馬酸喹硫平緩釋片質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究51-71
• 1 儀器與材料51
• 1.1 材料51
• 1.2 儀器51
• 2 方法與結(jié)果51-70
• 2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各檢查項測定方法51-53
• 2.1.1 性狀51
• 2.1.2 鑒別51
• 2.1.3 釋放度檢查51-52
• 2.1.4 有關(guān)物質(zhì)檢查52
• 2.1.5 含量測定52-53
• 2.2 主要檢查項的方法學(xué)研究53-65
• 2.2.1 釋放度檢查方法的驗證53
• 2.2.2 有關(guān)物質(zhì)檢查測定方法的驗證53-60
• 2.2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性53
• 2.2.2.2 空白輔料干擾試驗53
• 2.2.2.3 強(qiáng)制破壞試驗53-59
• 2.2.2.4 檢測限測定59
• 2.2.2.5 溶液穩(wěn)定性試驗59-60
• 2.2.3 含量測定方法的驗證60-65
• 2.2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性60-61
• 2.2.3.2 檢測波長的確定61
• 2.2.3.3 專屬性61-62
• 2.2.3.4 線性與范圍62-63
• 2.2.3.5 定量限測定63
• 2.2.3.6 溶液穩(wěn)定性試驗63-64
• 2.2.3.7 儀器重復(fù)性試驗64
• 2.2.3.8 方法重復(fù)性試驗64-65
• 2.2.3.9 回收率試驗65
• 2.3 QF緩釋片穩(wěn)定性研究65-70
• 2.3.1 影響因素試驗66
• 2.3.2 加速試驗66-68
• 2.3.3 長期試驗68-70
• 3 討論70
• 4 結(jié)論70-71
• 第四章 富馬酸喹硫平緩釋片體內(nèi)藥代動力學(xué)研究71-83
• 1 儀器與材料71-72
• 1.1 儀器71
• 1.2 材料71
• 1.3 受試動物71-72
• 2 方法與結(jié)果72-81
• 2.1 血藥濃度測定方法的建立72-77
• 2.1.1 色譜條件72
• 2.1.2 血漿樣品中藥物的提取及測定72
• 2.1.3 專屬性及系統(tǒng)適用性研究72-74
• 2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線74-75
• 2.1.5 回收率試驗75-76
• 2.1.6 儀器重復(fù)性試驗76
• 2.1.7 方法重復(fù)性試驗76-77
• 2.1.8 最低檢測濃度77
• 2.2 QF緩釋片在比格犬內(nèi)的藥代動力學(xué)研究77-81
• 2.2.1 比格犬體內(nèi)血藥濃度樣品的測定77-79
• 2.2.2 藥動學(xué)參數(shù)計算79-81
• 2.2.3 相對生物利用度81
• 3 討論81-82
• 4 結(jié)論82-83
• 第五章 富馬酸喹硫平緩釋片體內(nèi)外相關(guān)性研究83-87
• 1 體外釋放研究83
• 1.1 體外累計釋放率83
• 1.2 釋藥模型擬合83
• 2 體內(nèi)釋放的研究83-84
• 3 體內(nèi)外相關(guān)性研究84-85
• 4 討論85-86
• 5 結(jié)論86-87
• 全文結(jié)論87-88
• 參考文獻(xiàn)88-92
• 致謝92-93
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄93-94
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表94

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1 何瑞榮;賈z嚴(yán)，

本文編號：336005