本文關(guān)鍵詞：具有Smo蛋白拮抗劑活性的胺基咪唑—吡啶雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：刺猬通路在胚胎成長階段,對胚胎的生長分化起到重要作用;而在成人中它的作用局限于組織維持和修復(fù)。它的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān),開發(fā)刺猬通路的抑制劑成為治療腫瘤的一個(gè)途徑。刺猬通路主要由Hedgehog(Hh)配體、Patched(Ptch)、Smoothened(Smo)蛋白和Gli轉(zhuǎn)錄因子等組成�，F(xiàn)在研究最多的是Smoothened蛋白抑制劑。此類抑制劑已有多個(gè)進(jìn)入臨床的化合物。已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥是GDC-0449,但它溶解度低、有較強(qiáng)的副作用且已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性。我們對比分析了近幾年的臨床化合物和已經(jīng)上市的藥物,依據(jù)藥物設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)出具有哌嗪并咪唑類結(jié)構(gòu)的新型化合物,希望能夠提高藥物物理化學(xué)性質(zhì),并保持其抗癌活性。由2-氨基吡嗪開始,經(jīng)過一系列步驟合成出尾部具有酯、酰胺、胺及反轉(zhuǎn)酰胺的片段,與2,,5,-二氯-3,5-二甲基-2,4,-聯(lián)吡啶片段連接成最終化合物。對合成出的29個(gè)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了探討,優(yōu)選出了活性最好的化合物(IC50=0.087μM)。這為我們進(jìn)一步優(yōu)化構(gòu)效關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：刺猬通路 Smoothened 蛋白 物化性質(zhì) 咪唑 GDC-0449
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R91
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 第一章 前言8-23
• 1.1 刺猬通路的發(fā)現(xiàn)8
• 1.2 刺猬通路致癌機(jī)制8-12
• 1.2.1 刺猬通路組成8-9
• 1.2.2 刺猬通路激活過程9-12
• 1.3 SMO蛋白12-15
• 1.3.1 Smo蛋白結(jié)構(gòu)12
• 1.3.2 Smo蛋白的變異12-13
• 1.3.3 Smo變異的解決方法13-15
• 1.4 作用于不同位點(diǎn)的抑制劑15-23
• 1.4.1 Hh蛋白抑制劑15-16
• 1.4.2 Smo蛋白抑制劑16-20
• 1.4.3 Hh通路下游抑制劑20-21
• 1.4.4 靶點(diǎn)未知的抑制劑21-23
• 第二章 SMO蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)23-26
• 2.1 前言23-24
• 2.2 酰胺鍵的幾種關(guān)環(huán)方法24-26
• 第三章 化學(xué)合成及生物活性測試26-39
• 3.1 片段 2，, 5，-二氯-3, 5-二甲基-2, 4，-聯(lián)吡啶（片段 3）的合成26
• 3.2 終產(chǎn)物I_(1-18)的合成26-28
• 3.3 終產(chǎn)物I_(1-18)的生物活性測試及構(gòu)效關(guān)系28-31
• 3.3.1 NIH3T3-GRE-Luc熒光素酶報(bào)告基因檢測實(shí)驗(yàn)及I_(1-18)的活性數(shù)據(jù)28-30
• 3.3.2 終產(chǎn)物I_（1-18）的構(gòu)效關(guān)系探討30-31
• 3.4 終產(chǎn)物I_(19-24)的合成31
• 3.5 終產(chǎn)物I_25和I_26的合成31-33
• 3.6 終產(chǎn)物I_(27-29)的合成33-39
• 第四章 小結(jié)39-40
• 第五章 操作步驟40-56
• 5.1 片段 2，,5，-二氯-3,5-二甲基-2,4，-聯(lián)吡啶（3）的合成40
• 5.2 終產(chǎn)物I_(1-17)的合成40-47
• 5.3 終產(chǎn)物I_(18-24的合成)47-49
• 5.4 終產(chǎn)物I_(25)和I_(26)的合成49-51
• 5.5 終產(chǎn)物I_(27-29)的合成51-56
• 參考文獻(xiàn)56-61
• 讀研期間發(fā)表的論文61-62
• 附錄62-83
• 致謝83-84

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中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 黃勤安;講解雜環(huán)化合物值得注意的兩個(gè)問題[J];醫(yī)學(xué)教育;1994年07期

2 胡璧;N-雜環(huán)化合物用作輻射防護(hù)劑(Ⅰ)——2-吡啶甲烷硫醇,2-吡嗪甲烷硫醇及有關(guān)化合物[J];國外醫(yī)學(xué)(放射醫(yī)學(xué)分冊);1984年04期

3 ;正確使用二V櫽J];中國食品衛(wèi)生雜志;1999年06期

4 翟哲;馬彩云;;三氮唑并噻二嗪類雜環(huán)化合物的�；磻�(yīng)研究[J];中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2010年35期

5 李貴華;周明華;;《雜環(huán)化合物》教學(xué)探討[J];山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育版);2001年01期

6 徐英黔;宮瑞豐;劉理想;;噻吩類雜環(huán)化合物抗白色念珠菌藥敏研究[J];遼寧科技大學(xué)學(xué)報(bào);2008年05期

7 劉代斌;;糞便除臭劑——碘溶液[J];中華護(hù)理雜志;1987年06期

8 蔡智鳴,姚子鵬;如何比較吡啶和苯的穩(wěn)定性與反應(yīng)活性[J];上海鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1995年01期

9 李潔,錢萬紅,姜志寬,張應(yīng)闊;雜環(huán)化合物在衛(wèi)生殺蟲領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展[J];中國媒介生物學(xué)及控制雜志;2001年03期

10 張小華,康威,蘇進(jìn);中醫(yī)藥院校有機(jī)化學(xué)中雜環(huán)化合物教學(xué)方法初探[J];中醫(yī)教育;2002年05期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 羅會(huì)華;萬文;蔣海珍;鄧紅梅;郝健;;含氟雜環(huán)化合物的合成研究及其在藥物合成中的應(yīng)用[A];中國化學(xué)會(huì)第十一屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2010年

2 馬淑玲;李加榮;孫永江;魏筱潔;周智明;;2H-3,1-苯并氧唑化合物的新的有效合成方法[A];中國化學(xué)會(huì)第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集（上冊）[C];2005年

3 韓冬;劉宏;孟祥豹;張素娜;李慶;李中軍;;烷基取代的果糖(3-位)螺雜環(huán)化合物的合成[A];中國化學(xué)會(huì)第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集（下冊）[C];2005年

4 王靜;萬文;蔣海珍;朱士正;郝健;;多種含氟雜環(huán)化合物的合成及應(yīng)用初探[A];中國化學(xué)會(huì)第十二屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2012年

5 朱晨;楊智;馬小莉;劉治宏;;鋁氧硼有機(jī)-無機(jī)雜環(huán)化合物的合成與表征[A];第十六屆全國金屬有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)討論會(huì)論文集[C];2010年

6 馬大為;;生物活性N-雜環(huán)化合物的合成[A];第八屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2013年

7 付任重;徐顯秀;黨群;柏旭;;擠出反應(yīng)在合成嘧啶并[5,4-c]苯并異喹啉雜環(huán)化合物中的應(yīng)用[A];中國化學(xué)會(huì)第二十五屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要集（上冊）[C];2006年

8 祝江濤;吳永明;;碳?xì)滏I活化在合成含氟雜環(huán)化合物中的應(yīng)用[A];中國化學(xué)會(huì)第十一屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2010年

9 楊唐婆;肖吉昌;;一種合成含氟吡咯類化合物的新方法[A];中國化學(xué)會(huì)第十一屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2010年

10 田偉生;勵(lì)軍;羅雍容;;三氟甲基吡咯及有關(guān)三氟甲基雜環(huán)化合物的合成[A];中國化工學(xué)會(huì)農(nóng)藥專業(yè)委員會(huì)第八屆年會(huì)論文集[C];1996年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 ;美國將對食品中極低含量的呋喃作全面評估[N];中國國門時(shí)報(bào);2004年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 龔磊;鋨、釕、銥雜環(huán)化合物的合成、表征及反應(yīng)性研究[D];廈門大學(xué);2008年

2 朱松磊;多組分反應(yīng)構(gòu)建含吲哚結(jié)構(gòu)雜環(huán)化合物的研究[D];蘇州大學(xué);2008年

3 余富朝;分子多樣性類天然雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)合成及生物活性研究[D];云南大學(xué);2013年

4 范錦敏;鐵鹽催化的雜環(huán)化合物的合成研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2010年

5 張清義;氮氧雜環(huán)化合物的綠色合成方法與選擇性研究[D];浙江大學(xué);2008年

6 萬結(jié)平;多組分反應(yīng)合成小分子雜環(huán)化合物研究[D];浙江大學(xué);2010年

7 黃超;類天然雜環(huán)化合物的多樣性導(dǎo)向合成及其生物活性研究[D];云南大學(xué);2011年

8 楊民;利用氧化去芳化策略實(shí)現(xiàn)多種雜環(huán)化合物的合成[D];華東師范大學(xué);2014年

9 王宇光;聚苯乙烯負(fù)載有機(jī)硒試劑的制備及其在雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用[D];浙江大學(xué);2007年

10 陳定奔;銅催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)參與的一鍋串聯(lián)法構(gòu)建系列雜環(huán)化合物[D];浙江大學(xué);2012年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 翟大鵬;具有雙雜環(huán)取代基的苯酚類熒光化合物合成與其性質(zhì)[D];天津理工大學(xué);2014年

2 呂明月;含7-溴(氫)-5-(甲、乙、叔丁)基吲哚骨架雜環(huán)化合物的合成與表征[D];渤海大學(xué);2015年

3 耿德龍;具有Smo蛋白拮抗劑活性的胺基咪唑—吡啶雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];蘇州大學(xué);2015年

4 李文濤;炔丙醇合成多取代雜環(huán)化合物方法探索[D];西南大學(xué);2015年

5 鄧巧慧;可見光催化的咪唑和VA唑啉類含氦雜環(huán)化合物的合成研究[D];華中師范大學(xué);2015年

6 楊祺;苯并五元雜環(huán)化合物的合成及反應(yīng)研究[D];山西大學(xué);2012年

7 劉娟;喹啉雜環(huán)化合物的合成方法及其生物活性研究[D];杭州師范大學(xué);2012年

8 李麗麗;超聲波促進(jìn)下雜環(huán)化合物的合成研究[D];蘇州大學(xué);2013年

9 李淑娟;新型雜環(huán)化合物的合成、結(jié)構(gòu)及生物活性研究[D];西北大學(xué);2006年

10 朱蓓蓓;金屬有機(jī)雜環(huán)化合物的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2006年

  本文關(guān)鍵詞：具有Smo蛋白拮抗劑活性的胺基咪唑—吡啶雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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