發(fā)布時(shí)間：2017-04-19 17:08

  本文關(guān)鍵詞：基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法探討與紫杉醇-多肽偶合物的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：多肽類(lèi)藥物具有藥效高、生物利用度好、副作用小且不易蓄積等優(yōu)點(diǎn)。固相多肽合成是多肽重要的獲得途徑之一,但傳統(tǒng)的固相合成法在修飾肽鏈C端時(shí),存在某些不足,不能方便地在肽鏈N端、C端分別進(jìn)行衍生化或同時(shí)進(jìn)行衍生化。基于側(cè)鏈連接的固相多肽合成法為解決這一問(wèn)題提供了一種選擇。本文設(shè)計(jì)了一種基于Tyr側(cè)鏈連接的固相多肽合成方法,將酪氨酸的側(cè)鏈酚羥基與Wang樹(shù)脂的活性羥基通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)實(shí)現(xiàn)連接,使氨基酸的N端和C端同時(shí)裸露；肽鏈N端采用Fmoc基團(tuán)保護(hù),用20%哌啶/DMF脫保護(hù)；肽鏈C端采用甲酯保護(hù),用0.1 M LiOH四氫呋喃/水溶液脫保護(hù)；肽鏈N端與C端的酰胺縮合統(tǒng)一采用PyBOP/DIEA作為縮合試劑。我們采用上述固相合成方法,成功合成了八個(gè)三肽和一個(gè)五肽衍生物；通過(guò)高效液相和質(zhì)譜,對(duì)合成過(guò)程中的重要中間體和終產(chǎn)物進(jìn)行了分析,驗(yàn)證了該方法的可行性。紫杉醇是靶向腫瘤微管的抗癌藥物,在臨床上廣泛用于肺癌、胃癌等多種癌癥的治療。奧曲肽、Tyr3-奧曲肽、伐普肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素衍生物。由于生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)亞型Ⅱ(SSTR 2)在腫瘤中廣泛分布,而且SSTR 2亞型對(duì)奧曲肽等生長(zhǎng)抑素衍生物有選擇性。因此,我們以三種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽、Tyr3-奧曲肽、伐普肽作為載體,設(shè)計(jì)了紫杉醇一多肽偶合物,旨在進(jìn)一步提高紫杉醇的腫瘤選擇性,改善生物利用度,降低不良反應(yīng)。我們?cè)谧仙即挤肿又羞x擇性地引入丁二酸單元,通過(guò)酰胺鍵與奧曲肽、Tyr3-奧曲肽、伐普肽偶聯(lián),合成了(PTX)2-octreotie、(PTX)2-Tyr3-octreotide、(PTX)2-vapreotide偶合物。通過(guò)MTT法,評(píng)價(jià)了這些紫杉醇一多肽偶合物對(duì)HeLa細(xì)胞、A549細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞、K562細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。其中,化合物(PTX)2-octreotide和(PTX)2-Tyr3-octreotide對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制活性,對(duì)HeLa細(xì)胞的ICs0值分別為4.23 nM和4.17 nM,對(duì)A549細(xì)胞的IC50值分別為30.11 nM和26.79 nM,對(duì)K562細(xì)胞的IC50值分別為3.06 nM和6.32 nM。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,(PTX)2-Tyr3-octreotide可以改善紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：多肽 固相多肽合成 紫杉醇 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 腫瘤靶向性 藥代動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【目錄】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符號(hào)說(shuō)明12-13
• 第一部分 基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法探討13-46
• 第一章 多肽與多肽化學(xué)合成13-20
• 1.1 多肽13-14
• 1.2 多肽的化學(xué)合成14-15
• 1.3 固相多肽合成法15-20
• 第二章 基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法的設(shè)計(jì)20-27
• 2.1 保護(hù)基的選擇與脫保護(hù)22-24
• 2.2 酪氨酸與樹(shù)脂的連接24-25
• 2.3 樹(shù)脂剩余活性基團(tuán)的封閉25
• 2.4 樹(shù)脂連接效率的檢測(cè)25-26
• 2.5 碳鏈的延長(zhǎng)26-27
• 2.6 產(chǎn)物的切割27
• 第三章 實(shí)驗(yàn)27-44
• 3.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器27
• 3.2 產(chǎn)物的檢測(cè)27-28
• 3.3 氨基酸中間體的合成28-30
• 3.4 Fmoc-Tyr-OMe與Wang樹(shù)脂連接30-31
• 3.5 Boc-Leu-Tyr(Wang resin)-OH的合成31-33
• 3.6 H-Leu-Tyr-Leu-X的合成33-36
• 3.7 Ac-Leu-Tyr(Wang resin)-OH的合成36-37
• 3.8 Ac-Leu-Tyr-Leu-X的合成37-40
• 3.9 H-Leu-Leu-Tyr-Leu-Leu-NHNHFmoc的合成40-44
• 第四章 總結(jié)與展望44-46
• 第二部分 紫杉醇-多肽偶合物的合成46-69
• 第一章 簡(jiǎn)介46-50
• 1.1 紫杉醇簡(jiǎn)介46
• 1.2 紫杉醇的結(jié)構(gòu)修飾46-50
• 第二章 紫杉醇-多肽偶合物的設(shè)計(jì)50-53
• 第三章 實(shí)驗(yàn)53-57
• 3.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器53-54
• 3.2 2'-O-丁二酰紫杉醇的合成54
• 3.3 紫杉醇-多肽偶合物的合成54-57
• 第四章 紫杉醇-多肽偶合物抗腫瘤活性研究57-58
• 4.1 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)57
• 4.2 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論57-58
• 第五章 (PTX)_2-Tyr~3-octreotide大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究58-68
• 5.1 材料與儀器58-59
• 5.2 大鼠血漿中紫杉醇含量測(cè)定方法的建立59-61
• 5.3 大鼠血漿中(PTX)_2-Tyr~3-octreotide含量測(cè)定方法的建立61-64
• 5.4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)64-67
• 5.5 討論67-68
• 第六章 總結(jié)與展望68-69
• 參考文獻(xiàn)69-77
• 致謝77-78
• 附錄：化合物的HPLC與MS圖譜78-99
• 攻讀碩士學(xué)位期間所發(fā)表論文99-100
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表100

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 孫勇,王建安,何紅,郭航遠(yuǎn),蔣晨陽(yáng),周斌全;GPIIb/IIIa拮抗劑integrilin在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架成形術(shù)圍術(shù)期的運(yùn)用[J];中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2000年05期

2 王德心;韓香;龔喜;馮鶴鶴;;環(huán)肽的合成研究進(jìn)展[J];有機(jī)化學(xué);2008年04期

3 孫永強(qiáng);錢(qián)明霞;嚴(yán)益民;馮曉暉;蔣偉;;曲普瑞林的液相合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2012年07期

  本文關(guān)鍵詞：基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法探討與紫杉醇-多肽偶合物的合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：316725