本文關鍵詞：基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法探討與紫杉醇-多肽偶合物的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：多肽類藥物具有藥效高、生物利用度好、副作用小且不易蓄積等優(yōu)點。固相多肽合成是多肽重要的獲得途徑之一,但傳統(tǒng)的固相合成法在修飾肽鏈C端時,存在某些不足,不能方便地在肽鏈N端、C端分別進行衍生化或同時進行衍生化�；趥�(cè)鏈連接的固相多肽合成法為解決這一問題提供了一種選擇。本文設計了一種基于Tyr側(cè)鏈連接的固相多肽合成方法,將酪氨酸的側(cè)鏈酚羥基與Wang樹脂的活性羥基通過Mitsunobu反應實現(xiàn)連接,使氨基酸的N端和C端同時裸露；肽鏈N端采用Fmoc基團保護,用20%哌啶/DMF脫保護；肽鏈C端采用甲酯保護,用0.1 M LiOH四氫呋喃/水溶液脫保護；肽鏈N端與C端的酰胺縮合統(tǒng)一采用PyBOP/DIEA作為縮合試劑。我們采用上述固相合成方法,成功合成了八個三肽和一個五肽衍生物；通過高效液相和質(zhì)譜,對合成過程中的重要中間體和終產(chǎn)物進行了分析,驗證了該方法的可行性。紫杉醇是靶向腫瘤微管的抗癌藥物,在臨床上廣泛用于肺癌、胃癌等多種癌癥的治療。奧曲肽、Tyr3-奧曲肽、伐普肽是人工合成的生長抑素衍生物。由于生長抑素受體(SSTR)亞型Ⅱ(SSTR 2)在腫瘤中廣泛分布,而且SSTR 2亞型對奧曲肽等生長抑素衍生物有選擇性。因此,我們以三種生長抑素類似物奧曲肽、Tyr3-奧曲肽、伐普肽作為載體,設計了紫杉醇一多肽偶合物,旨在進一步提高紫杉醇的腫瘤選擇性,改善生物利用度,降低不良反應。我們在紫杉醇分子中選擇性地引入丁二酸單元,通過酰胺鍵與奧曲肽、Tyr3-奧曲肽、伐普肽偶聯(lián),合成了(PTX)2-octreotie、(PTX)2-Tyr3-octreotide、(PTX)2-vapreotide偶合物。通過MTT法,評價了這些紫杉醇一多肽偶合物對HeLa細胞、A549細胞、MCF-7細胞、K562細胞的生長抑制作用。其中,化合物(PTX)2-octreotide和(PTX)2-Tyr3-octreotide對腫瘤細胞具有良好的抑制活性,對HeLa細胞的ICs0值分別為4.23 nM和4.17 nM,對A549細胞的IC50值分別為30.11 nM和26.79 nM,對K562細胞的IC50值分別為3.06 nM和6.32 nM。藥代動力學研究表明,(PTX)2-Tyr3-octreotide可以改善紫杉醇的藥代動力學指標。
【關鍵詞】：多肽 固相多肽合成 紫杉醇 生長抑素類似物 腫瘤靶向性 藥代動力學
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符號說明12-13
• 第一部分 基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法探討13-46
• 第一章 多肽與多肽化學合成13-20
• 1.1 多肽13-14
• 1.2 多肽的化學合成14-15
• 1.3 固相多肽合成法15-20
• 第二章 基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法的設計20-27
• 2.1 保護基的選擇與脫保護22-24
• 2.2 酪氨酸與樹脂的連接24-25
• 2.3 樹脂剩余活性基團的封閉25
• 2.4 樹脂連接效率的檢測25-26
• 2.5 碳鏈的延長26-27
• 2.6 產(chǎn)物的切割27
• 第三章 實驗27-44
• 3.1 實驗試劑與儀器27
• 3.2 產(chǎn)物的檢測27-28
• 3.3 氨基酸中間體的合成28-30
• 3.4 Fmoc-Tyr-OMe與Wang樹脂連接30-31
• 3.5 Boc-Leu-Tyr(Wang resin)-OH的合成31-33
• 3.6 H-Leu-Tyr-Leu-X的合成33-36
• 3.7 Ac-Leu-Tyr(Wang resin)-OH的合成36-37
• 3.8 Ac-Leu-Tyr-Leu-X的合成37-40
• 3.9 H-Leu-Leu-Tyr-Leu-Leu-NHNHFmoc的合成40-44
• 第四章 總結(jié)與展望44-46
• 第二部分 紫杉醇-多肽偶合物的合成46-69
• 第一章 簡介46-50
• 1.1 紫杉醇簡介46
• 1.2 紫杉醇的結(jié)構(gòu)修飾46-50
• 第二章 紫杉醇-多肽偶合物的設計50-53
• 第三章 實驗53-57
• 3.1 實驗試劑與儀器53-54
• 3.2 2'-O-丁二酰紫杉醇的合成54
• 3.3 紫杉醇-多肽偶合物的合成54-57
• 第四章 紫杉醇-多肽偶合物抗腫瘤活性研究57-58
• 4.1 腫瘤細胞生長抑制實驗57
• 4.2 腫瘤細胞生長抑制實驗結(jié)果及討論57-58
• 第五章 (PTX)_2-Tyr~3-octreotide大鼠體內(nèi)藥代動力學研究58-68
• 5.1 材料與儀器58-59
• 5.2 大鼠血漿中紫杉醇含量測定方法的建立59-61
• 5.3 大鼠血漿中(PTX)_2-Tyr~3-octreotide含量測定方法的建立61-64
• 5.4 動物實驗64-67
• 5.5 討論67-68
• 第六章 總結(jié)與展望68-69
• 參考文獻69-77
• 致謝77-78
• 附錄：化合物的HPLC與MS圖譜78-99
• 攻讀碩士學位期間所發(fā)表論文99-100
• 學位論文評閱及答辯情況表100

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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  本文關鍵詞：基于Tyr側(cè)鏈連接的固相肽合成方法探討與紫杉醇-多肽偶合物的合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：316725