本文關(guān)鍵詞：大黃酸—氨基酸偶聯(lián)物的合成及抗腫瘤活性初步研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤又稱癌癥,嚴重威脅人類的生命健康,依據(jù)全球癌癥研究所發(fā)布的報告表明:2012年,全球范圍內(nèi)新增癌癥患者數(shù)達到1410萬人,其中約820萬人死于癌癥。預(yù)計40年后,全球癌癥新發(fā)病例和相關(guān)死亡人數(shù)將高達2700萬和1730萬,癌癥成為人類亟需解決的重要難題。近年來,動植物來源的大量活性天然成分是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥的重要途徑。從天然動植物中尋找和發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)、新穎作用機制的高效、低毒的活性成分作為先導(dǎo)化合物,并對其結(jié)構(gòu)進行修飾和改造,是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。大黃酸屬于羥基蒽醌類衍生物,是中國傳統(tǒng)中藥(大黃、虎杖、何首烏等)的有效成分和標志性成分,具有類四環(huán)素的結(jié)構(gòu)特征使其具有骨親和性,并具有抗?jié)�、抗炎、降糖降脂等廣泛的藥理活性。同時,大黃酸還具有一定的抗腫瘤活性并在協(xié)同抗腫瘤方面表現(xiàn)出突出的功效。但是,大黃酸的剛性結(jié)構(gòu)使其溶解性差,導(dǎo)致了生物利用度降低,因此需要對其結(jié)構(gòu)進行改性從而提高其溶解性,成為迫切的要求。氨基酸,是生命活動中最重要的生理活性物質(zhì),在生物體內(nèi)參與多種生物化學(xué)過程活動。腫瘤是分裂增殖旺盛的組織,對于氨基酸的需求遠大于正常組織�；诖�,將氨基酸的片段引入到大黃酸結(jié)構(gòu)中,以提高其對腫瘤細胞的識別選擇性,增強藥物的溶解性并緩解藥物的細胞毒性以及提高其生物利用率等。目前,對于大黃酸的研究,主要集中在其藥理活性以及3-位的結(jié)構(gòu)衍生化,對其1,8-位和3-位同時進行衍生化的研究很少,并且對其1,8-位衍生化的同時在其3-位引入氨基酸的研究并沒有報道。本文以大黃酸為母體,同時對其1,8-位二羥基,3-位羧基三個位點進行結(jié)構(gòu)修飾,將大黃酸與氨基酸以酰胺鍵連接,設(shè)計合成了32個大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物,并測試了對于子宮頸癌細胞(Hela)、人肝癌細胞(Hep G-2)、人乳腺癌細胞(MCF-7)、人口腔表皮樣癌細胞(KB)以及人胚腎細胞(HEK-293T)體外細胞毒性試驗,其中化合物7l4對五株細胞顯示1-10?M的抑制活性,與先導(dǎo)化合物大黃酸相比,抑制活性提高了10-90倍,并且其溶解性也有很大改善。初步的構(gòu)效關(guān)系表明,在大黃酸的1,8位引入烷基苯,3號位引入纈氨酸類結(jié)構(gòu)能夠有效的增強抑制活性。并選取7個衍生物,測試其與ct-DNA的相互作用,結(jié)果表明衍生物能夠與DNA發(fā)生較強的結(jié)合作用。此外,針對其酰胺鍵易于水解的缺陷,開展了Cu(II)-吡咯亞胺配合物催化的芐基鹵代物、Na N3和端炔的一鍋法合成三氮唑的“點擊化學(xué)”方法學(xué)研究,以期用“三氮唑”結(jié)構(gòu)代替“酰胺鍵”,增強大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。該方法具有銅(II)配合物用量少(1 mol%)、底物適應(yīng)性較廣、產(chǎn)率高等特點。但遺憾的是,將該方法應(yīng)用到大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的合成時,未得到目標化合物,其原因可能在于底物的活性較差。
【關(guān)鍵詞】：大黃酸衍生物 合成 抗腫瘤活性 構(gòu)效關(guān)系 點擊化學(xué)
【學(xué)位授予單位】：石河子大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 綜述9-25
• 1.1 癌癥9
• 1.2 抗癌藥物的研究進展9-10
• 1.3 植物來源的抗癌藥物10-15
• 1.3.1 紫杉醇10-11
• 1.3.2 喜樹堿類藥物11-12
• 1.3.3 鬼臼毒素12-13
• 1.3.4 蒽醌類化合物13-15
• 1.4 大黃酸衍生物的研究進展15-23
• 1.4.1 前言15
• 1.4.2 大黃酸衍生物的化學(xué)合成研究15-21
• 1.4.3 大黃酸及其衍生物的藥理活性研究21-23
• 1.5 小結(jié)23-24
• 1.6 立題依據(jù)24-25
• 第二章 大黃酸-氨基酸衍生物的設(shè)計、合成25-46
• 2.1 大黃酸-氨基酸衍生物的設(shè)計、合成25-27
• 2.1.1 設(shè)計思路25-26
• 2.1.2 合成路線26-27
• 2.2 儀器與試劑27-28
• 2.2.1 儀器27
• 2.2.2 試劑27-28
• 2.3 結(jié)果與討論28
• 2.4 實驗步驟28-30
• 2.4.1 化合物2的制備28
• 2.4.2 化合物 4a-4l的合成28-29
• 2.4.3 化合物 5a155e1-5 和 5f4-5l4的合成29
• 2.4.4 化合物 6a156e1-5 和 6f4-6l4的合成29
• 2.4.5 化合物 7a157e1-5 和 7f4-7l4的合成29-30
• 2.5 大黃酸-氨基酸衍生物的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及編號30-32
• 2.6 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征具體數(shù)據(jù)32-45
• 2.7 小結(jié)45-46
• 第三章 生物活性、構(gòu)效關(guān)系及與DNA相互作用的初步研究46-53
• 3.1 大黃酸衍生物的體外抗腫瘤活性46-48
• 3.2 初步構(gòu)效關(guān)系48
• 3.3 化合物與ct-DNA相互作用的初步研究48-52
• 3.3.1 儀器和試劑49
• 3.3.2 實驗方法49
• 3.3.3 結(jié)果與討論49-52
• 3.4 小結(jié)52-53
• 第四章 Cu(II)-吡咯亞胺配合物催化的芐基鹵代物、NaN3和端炔的環(huán)加成反應(yīng)及在大黃酸-氨基酸衍生物合成中的應(yīng)用研究53-65
• 4.1 引言53-54
• 4.2 主要儀器和試劑54-55
• 4.2.1 儀器54
• 4.2.2 試劑54-55
• 4.3 結(jié)果與討論55-59
• 4.3.1 反應(yīng)條件的篩選55-56
• 4.3.2 最優(yōu)條件下不同底物的反應(yīng)結(jié)果56-59
• 4.4 優(yōu)化條件在大黃酸-氨基酸衍生物合成中的應(yīng)用59
• 4.5 實驗部分59-64
• 4.5.1 1,2,3-三氮唑的合成方法59
• 4.5.2 二-/三-三氮唑的合成方法59
• 4.5.3 產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)59-64
• 4.6 小結(jié)64-65
• 第五章 總結(jié)與展望65-67
• 5.1 總結(jié)65
• 5.2 展望65-67
• 參考文獻67-77
• 作者簡介77-78
• 致謝78-79
• 附圖79-114
• 附件114

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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2 劉s

本文編號：315518