本文關(guān)鍵詞：大黃酸—氨基酸偶聯(lián)物的合成及抗腫瘤活性初步研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤又稱癌癥,嚴(yán)重威脅人類的生命健康,依據(jù)全球癌癥研究所發(fā)布的報(bào)告表明:2012年,全球范圍內(nèi)新增癌癥患者數(shù)達(dá)到1410萬(wàn)人,其中約820萬(wàn)人死于癌癥。預(yù)計(jì)40年后,全球癌癥新發(fā)病例和相關(guān)死亡人數(shù)將高達(dá)2700萬(wàn)和1730萬(wàn),癌癥成為人類亟需解決的重要難題。近年來(lái),動(dòng)植物來(lái)源的大量活性天然成分是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥的重要途徑。從天然動(dòng)植物中尋找和發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)、新穎作用機(jī)制的高效、低毒的活性成分作為先導(dǎo)化合物,并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造,是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。大黃酸屬于羥基蒽醌類衍生物,是中國(guó)傳統(tǒng)中藥(大黃、虎杖、何首烏等)的有效成分和標(biāo)志性成分,具有類四環(huán)素的結(jié)構(gòu)特征使其具有骨親和性,并具有抗?jié)�、抗炎、降糖降脂等廣泛的藥理活性。同時(shí),大黃酸還具有一定的抗腫瘤活性并在協(xié)同抗腫瘤方面表現(xiàn)出突出的功效。但是,大黃酸的剛性結(jié)構(gòu)使其溶解性差,導(dǎo)致了生物利用度降低,因此需要對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性從而提高其溶解性,成為迫切的要求。氨基酸,是生命活動(dòng)中最重要的生理活性物質(zhì),在生物體內(nèi)參與多種生物化學(xué)過(guò)程活動(dòng)。腫瘤是分裂增殖旺盛的組織,對(duì)于氨基酸的需求遠(yuǎn)大于正常組織�；诖�,將氨基酸的片段引入到大黃酸結(jié)構(gòu)中,以提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別選擇性,增強(qiáng)藥物的溶解性并緩解藥物的細(xì)胞毒性以及提高其生物利用率等。目前,對(duì)于大黃酸的研究,主要集中在其藥理活性以及3-位的結(jié)構(gòu)衍生化,對(duì)其1,8-位和3-位同時(shí)進(jìn)行衍生化的研究很少,并且對(duì)其1,8-位衍生化的同時(shí)在其3-位引入氨基酸的研究并沒(méi)有報(bào)道。本文以大黃酸為母體,同時(shí)對(duì)其1,8-位二羥基,3-位羧基三個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,將大黃酸與氨基酸以酰胺鍵連接,設(shè)計(jì)合成了32個(gè)大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物,并測(cè)試了對(duì)于子宮頸癌細(xì)胞(Hela)、人肝癌細(xì)胞(Hep G-2)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人口腔表皮樣癌細(xì)胞(KB)以及人胚腎細(xì)胞(HEK-293T)體外細(xì)胞毒性試驗(yàn),其中化合物7l4對(duì)五株細(xì)胞顯示1-10?M的抑制活性,與先導(dǎo)化合物大黃酸相比,抑制活性提高了10-90倍,并且其溶解性也有很大改善。初步的構(gòu)效關(guān)系表明,在大黃酸的1,8位引入烷基苯,3號(hào)位引入纈氨酸類結(jié)構(gòu)能夠有效的增強(qiáng)抑制活性。并選取7個(gè)衍生物,測(cè)試其與ct-DNA的相互作用,結(jié)果表明衍生物能夠與DNA發(fā)生較強(qiáng)的結(jié)合作用。此外,針對(duì)其酰胺鍵易于水解的缺陷,開(kāi)展了Cu(II)-吡咯亞胺配合物催化的芐基鹵代物、Na N3和端炔的一鍋法合成三氮唑的“點(diǎn)擊化學(xué)”方法學(xué)研究,以期用“三氮唑”結(jié)構(gòu)代替“酰胺鍵”,增強(qiáng)大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。該方法具有銅(II)配合物用量少(1 mol%)、底物適應(yīng)性較廣、產(chǎn)率高等特點(diǎn)。但遺憾的是,將該方法應(yīng)用到大黃酸-氨基酸偶聯(lián)物的合成時(shí),未得到目標(biāo)化合物,其原因可能在于底物的活性較差。
【關(guān)鍵詞】：大黃酸衍生物 合成 抗腫瘤活性 構(gòu)效關(guān)系 點(diǎn)擊化學(xué)
【學(xué)位授予單位】：石河子大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 綜述9-25
• 1.1 癌癥9
• 1.2 抗癌藥物的研究進(jìn)展9-10
• 1.3 植物來(lái)源的抗癌藥物10-15
• 1.3.1 紫杉醇10-11
• 1.3.2 喜樹(shù)堿類藥物11-12
• 1.3.3 鬼臼毒素12-13
• 1.3.4 蒽醌類化合物13-15
• 1.4 大黃酸衍生物的研究進(jìn)展15-23
• 1.4.1 前言15
• 1.4.2 大黃酸衍生物的化學(xué)合成研究15-21
• 1.4.3 大黃酸及其衍生物的藥理活性研究21-23
• 1.5 小結(jié)23-24
• 1.6 立題依據(jù)24-25
• 第二章 大黃酸-氨基酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成25-46
• 2.1 大黃酸-氨基酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成25-27
• 2.1.1 設(shè)計(jì)思路25-26
• 2.1.2 合成路線26-27
• 2.2 儀器與試劑27-28
• 2.2.1 儀器27
• 2.2.2 試劑27-28
• 2.3 結(jié)果與討論28
• 2.4 實(shí)驗(yàn)步驟28-30
• 2.4.1 化合物2的制備28
• 2.4.2 化合物 4a-4l的合成28-29
• 2.4.3 化合物 5a155e1-5 和 5f4-5l4的合成29
• 2.4.4 化合物 6a156e1-5 和 6f4-6l4的合成29
• 2.4.5 化合物 7a157e1-5 和 7f4-7l4的合成29-30
• 2.5 大黃酸-氨基酸衍生物的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及編號(hào)30-32
• 2.6 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征具體數(shù)據(jù)32-45
• 2.7 小結(jié)45-46
• 第三章 生物活性、構(gòu)效關(guān)系及與DNA相互作用的初步研究46-53
• 3.1 大黃酸衍生物的體外抗腫瘤活性46-48
• 3.2 初步構(gòu)效關(guān)系48
• 3.3 化合物與ct-DNA相互作用的初步研究48-52
• 3.3.1 儀器和試劑49
• 3.3.2 實(shí)驗(yàn)方法49
• 3.3.3 結(jié)果與討論49-52
• 3.4 小結(jié)52-53
• 第四章 Cu(II)-吡咯亞胺配合物催化的芐基鹵代物、NaN3和端炔的環(huán)加成反應(yīng)及在大黃酸-氨基酸衍生物合成中的應(yīng)用研究53-65
• 4.1 引言53-54
• 4.2 主要儀器和試劑54-55
• 4.2.1 儀器54
• 4.2.2 試劑54-55
• 4.3 結(jié)果與討論55-59
• 4.3.1 反應(yīng)條件的篩選55-56
• 4.3.2 最優(yōu)條件下不同底物的反應(yīng)結(jié)果56-59
• 4.4 優(yōu)化條件在大黃酸-氨基酸衍生物合成中的應(yīng)用59
• 4.5 實(shí)驗(yàn)部分59-64
• 4.5.1 1,2,3-三氮唑的合成方法59
• 4.5.2 二-/三-三氮唑的合成方法59
• 4.5.3 產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)59-64
• 4.6 小結(jié)64-65
• 第五章 總結(jié)與展望65-67
• 5.1 總結(jié)65
• 5.2 展望65-67
• 參考文獻(xiàn)67-77
• 作者簡(jiǎn)介77-78
• 致謝78-79
• 附圖79-114
• 附件114

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 甄永占;胡剛;章廣玲;魏靜波;李冉;王梅梅;林雅軍;;賴氨大黃酸對(duì)快速老化小鼠SAMP 10腎組織COL1A1、COL3A1和COL4A1表達(dá)的影響[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2013年17期

2 陳建偉;劉玲;鐘玲;;大黃酸對(duì)糖尿病腎病大鼠足突細(xì)胞nephrin基因表達(dá)的影響[J];重慶醫(yī)學(xué);2013年31期

3 云迪;劉敬茹;吳亞先;何黎琴;;大黃酰甘氨酰甘氨酸的合成[J];安徽化工;2014年02期

4 章精,劉志紅,李穎健,劉浩,黎磊石;大黃酸對(duì)系膜細(xì)胞葡萄糖攝入的影響及其機(jī)制[J];腎臟病與透析腎移植雜志;1999年04期

5 黃云虹,甄永蘇;大黃酸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及與絲裂霉素的協(xié)同作用[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2001年05期

6 萬(wàn)宗明;陳虹;曹波;王瑩;牟洪軍;;大黃酸鬼臼毒素酯對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞作用機(jī)制的研究[J];中草藥;2008年01期

7 遲鋮;金苗苗;母義明;汪保安;馬曉莉;賈賀堂;楊麗娟;竇京濤;陸菊明;潘長(zhǎng)玉;;大黃酸上調(diào)糖尿病大鼠脂肪組織PPAR-γ及GluT-4表達(dá)并改善胰島素敏感性[J];中國(guó)糖尿病雜志;2008年12期

8 李靈芝;崔勇;崔穎;龔海英;張永亮;;大黃酸-雌激素偶聯(lián)物的合成及其藥理學(xué)活性[J];中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2007年01期

9 張文生;李鋒;鮑軍強(qiáng);王勝春;尚剛偉;李軍昌;王長(zhǎng)海;;大黃酸對(duì)LoVo細(xì)胞水通道蛋白4表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng)[J];中藥材;2008年05期

10 鄢黎;周曉雯;周星;賴永長(zhǎng);羅煥敏;;大黃酸對(duì)體外大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元突起長(zhǎng)度及微管相關(guān)蛋白2mRNA表達(dá)的影響[J];中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2012年01期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 李曉紅;大黃酸抗炎作用及機(jī)理研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

2 劉s

本文編號(hào)：315518