本文關(guān)鍵詞：非甾體類抗炎藥ML4000納米混懸劑釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：關(guān)節(jié)炎是世界上嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量的一種慢性退行性疾病,臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛、功能障礙及關(guān)節(jié)畸形,嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾。現(xiàn)有關(guān)節(jié)炎的治療用藥主要是非甾體抗炎藥(NSAIDs),但傳統(tǒng)的NSAIDs經(jīng)常引起不良反應(yīng),如胃粘膜防御和腎體內(nèi)平衡的破壞。因此開發(fā)新的藥物和傳遞系統(tǒng)延緩關(guān)節(jié)組織的變性成為一種挑戰(zhàn)。新合成化合物ML4000,是一種NO供體型NSAIDs(NO-NSAIDs),為COXs/5-LOX雙效抑制劑,在體內(nèi)酶的作用下釋放NSAIDs和NO,具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和胃腸道、心血管保護(hù)作用。但是ML4000難溶于水和有機(jī)溶劑,生物利用度低,限制了其在關(guān)節(jié)炎治療中的開發(fā)利用。因此,本文以ML4000為研究對(duì)象,采用反溶劑沉淀-高壓均質(zhì)法制備ML4000納米混懸劑,以期解決ML4000溶解性差的問題,為ML4000在關(guān)節(jié)炎的治療提供制劑基礎(chǔ)。首先了進(jìn)行ML4000的處方前研究,分別考察了ML4000的基本理化性質(zhì),建立了ML4000膠囊含量測(cè)定方法和制劑的體外溶出方法。高效液相色譜法結(jié)果顯示:ML4000在2.5~24.5μg·m L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,專屬性強(qiáng),方法精密度、回收率、穩(wěn)定性和重復(fù)性均符合方法學(xué)要求。篩選了制劑的體外溶出方法,最終確立以p H4.5醋酸鹽緩沖溶液(含0.5%SDS)900 m L為溶出介質(zhì),槳法100rpm,建立體外溶出方法。采用反溶劑沉淀-高壓均質(zhì)法制備ML4000納米混懸劑,考察了超聲時(shí)間、強(qiáng)度、均質(zhì)壓力、次數(shù)等工藝條件對(duì)納米晶的影響。以粒徑、多分散系數(shù)(PDI)、Zeta電位為效應(yīng)指標(biāo),在單因素考察的基礎(chǔ)上,以穩(wěn)定劑濃度、poloxamer 188與soluplus的比例、藥物溶液與穩(wěn)定劑溶液體積比為因素,采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法(central composite design-response surface)進(jìn)行處方的優(yōu)化,并進(jìn)行二次多項(xiàng)式模型的擬合,采用Origin 8.0.6.1繪制三維效應(yīng)面和二維等高線圖,選出最優(yōu)處方。結(jié)果表明:采用反溶劑沉淀-高壓均質(zhì)法制備ML4000納米混懸劑,可成功控制該系統(tǒng)的粒徑。篩選的最佳制備工藝為:冰浴中兩相混合,探頭超聲時(shí)間為10 min,超聲強(qiáng)度為200 w,均質(zhì)壓力為1000 bar,處理次數(shù)20次;最佳處方為:ML4000的DMSO溶液濃度為100 mg/m L,穩(wěn)定劑為poloxamer 188與soluplus,比例為2:1(m/m),穩(wěn)定劑溶液濃度為4 mg/m L,藥物溶液與穩(wěn)定劑溶液的比例為1:50(v/v)。對(duì)ML4000納米混懸劑的制劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行考察。測(cè)定混懸液粒徑、粒徑分布及PDI值分別為(145±7.4)nm、(0.147±0.045)、(-29.41±0.84)m V。納米混懸劑的包封率和載藥量分別為90.59%、18.10%,藥物含量為1.85 mg/m L。透射電鏡觀察ML4000原料藥外觀呈羽毛狀,納米晶外觀呈棒狀,粒度分布均一。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,ML4000納米混懸劑在4℃條件下保存3周基本穩(wěn)定。為提高M(jìn)L4000納米混懸劑的穩(wěn)定性,采用冷凍干燥法對(duì)混懸劑進(jìn)行固化,通過篩選,最終確定以2%(m/v)甘露醇作為凍干保護(hù)劑制備凍干粉,并對(duì)制備得到的ML4000納米混懸凍干粉進(jìn)行制劑學(xué)性質(zhì)的考察。結(jié)果表明ML4000納米混懸劑凍干粉的再分散性良好:平均粒徑、PDI、Zeta電位分別為(213±10.8)nm、(0.179±0.015)、(-29.85±1.36)m V;凍干粉的藥物含量為7.43%。DSC圖譜顯示,在混懸劑的制備及冷凍干燥過程中ML4000可能發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變。粉體學(xué)性質(zhì)表明,凍干粉末的粒度分布集中,含水量低,流動(dòng)性較原料藥有所提高。初步穩(wěn)定性結(jié)果表明,將ML4000納米混懸劑制備成凍干粉顯著增加了制劑穩(wěn)定性。以混料的流動(dòng)性和膠囊體外溶出為指標(biāo),對(duì)填充劑和潤(rùn)滑劑進(jìn)行篩選,制備ML4000納米混懸膠囊劑。最終確定分別以微晶纖維素和硬脂酸為膠囊的填充劑和潤(rùn)滑劑,且納米混懸凍干粉:微晶纖維素:硬脂酸為77:20:3。對(duì)膠囊劑質(zhì)量進(jìn)行檢查,得膠囊外觀、含水量、崩解時(shí)限及裝量差異均符合藥典規(guī)定。另外采用漿法考察膠囊的體外溶出行為,結(jié)果表明:與原料藥和物理混合物相比,ML4000納米混懸膠囊劑在p H4.5醋酸鹽緩沖液(0.5%SDS)中的溶解度顯著提高,體外溶出速率顯著改善。本課題首次構(gòu)建了ML4000納米混懸劑釋藥系統(tǒng),提高了難溶性新藥ML4000的生物利用度,對(duì)ML4000納米混懸劑及其口服膠囊制劑的開發(fā)和應(yīng)用提供了一定的實(shí)驗(yàn)參考,對(duì)抗炎藥物ML4000的臨床開發(fā)有著重要的意義。
【關(guān)鍵詞】：抗炎 ML4000 納米混懸劑 凍干粉
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-13
• 第一章 前言13-21
• 1.1 ML4000概述13-14
• 1.2 納米混懸劑概述14-19
• 1.2.1 納米混懸劑的優(yōu)點(diǎn)15
• 1.2.2 納米混懸劑制備方法15-17
• 1.2.3 納米混懸劑的表征17-19
• 1.3 本課題研究?jī)?nèi)容及意義19-21
• 第二章 ML4000處方前研究及分析方法的建立21-33
• 2.1 儀器與試劑21-22
• 2.1.1 儀器21
• 2.1.2 試劑21-22
• 2.2 方法與結(jié)果22-31
• 2.2.1 ML4000的理化性質(zhì)研究22-23
• 2.2.2 ML4000膠囊含量分析方法的建立23-28
• 2.2.3 ML4000體外溶出及測(cè)定方法的建立28-31
• 2.3 小結(jié)與討論31-33
• 2.3.1 小結(jié)31-32
• 2.3.2 討論32-33
• 第三章 ML4000納米混懸劑工藝研究與處方優(yōu)化33-49
• 3.1 儀器與試劑33-34
• 3.1.1 儀器33
• 3.1.2 試劑33-34
• 3.2 方法與結(jié)果34-47
• 3.2.1 ML4000納米混懸劑的制備34
• 3.2.2 處方的篩選34-39
• 3.2.3 制備工藝篩選39-42
• 3.2.4 效應(yīng)面法優(yōu)化制劑處方42-45
• 3.2.5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)45-46
• 3.2.6 ML4000納米混懸劑的最優(yōu)處方與工藝46
• 3.2.7 重復(fù)性46-47
• 3.3 小結(jié)與討論47-49
• 3.3.1 小結(jié)47
• 3.3.2 討論47-49
• 第四章 ML4000納米混懸劑制劑性質(zhì)的研究49-55
• 4.1 儀器與試劑49
• 4.1.1 儀器49
• 4.1.2 試劑49
• 4.2 方法與結(jié)果49-52
• 4.2.1 納米粒粒徑分布、Zeta電位測(cè)定49-50
• 4.2.2 透射電子顯微鏡(TEM)分析50-51
• 4.2.3 包封率及載藥量51
• 4.2.4 納米混懸劑的含量測(cè)定51
• 4.2.5 納米混懸劑穩(wěn)定性考察51-52
• 4.3 小結(jié)與討論52-55
• 4.3.1 小結(jié)52
• 4.3.2 討論52-55
• 第五章 納米混懸劑的固化及表征55-63
• 5.1 儀器與試劑55
• 5.1.1 儀器55
• 5.1.2 試劑55
• 5.2 方法與結(jié)果55-62
• 5.2.1 ML4000納米混懸劑凍干粉的制備55-57
• 5.2.2 凍干粉末理化性質(zhì)的考察57-62
• 5.3 小結(jié)與討論62-63
• 5.3.1 小結(jié)62
• 5.3.2 討論62-63
• 第六章 納米混懸膠囊劑的制備及體外釋放研究63-71
• 6.1 儀器與試劑63
• 6.1.1 儀器63
• 6.1.2 試劑63
• 6.2 方法與結(jié)果63-69
• 6.2.1 納米混懸膠囊劑的制備63-66
• 6.2.2 納米混懸膠囊劑質(zhì)量檢查66-67
• 6.2.3 納米混懸膠囊劑的體外釋放試驗(yàn)67-69
• 6.3 小結(jié)與討論69-71
• 6.3.1 小結(jié)69
• 6.3.2 討論69-71
• 全文總結(jié)71-73
• 參考文獻(xiàn)73-79
• 致謝79-80
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄80-81

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 宋艷寧;非甾體類抗炎藥ML4000納米混懸劑釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建[D];河南大學(xué);2016年

  本文關(guān)鍵詞：非甾體類抗炎藥ML4000納米混懸劑釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：301623