本文關(guān)鍵詞：莫西沙星在腹腔感染大鼠中的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)及種屬間的外推研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:1.建立大腸埃希菌(Escherichia coli,E.coli 6857)引起的大鼠腹腔感染模型,研究莫西沙星(Moxifloxacin)在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。2.建立莫西沙星在腹腔感染大鼠中的生理藥動(dòng)學(xué)(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,并進(jìn)行種屬間的外推至人,預(yù)測(cè)莫西沙星在不同種屬、不同年齡人群中的藥動(dòng)學(xué)行為和組織分布情況,促進(jìn)臨床合理用藥。方法:1.大鼠血漿中莫西沙星藥物濃度測(cè)定方法:高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC);色譜柱:Kromasil C18(150mm×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相:1%三乙胺(磷酸調(diào)pH至2.8) 甲醇(38:62,V:V);紫外檢測(cè)波長(zhǎng):296 nm;流速:1.0 mL·min-1;進(jìn)樣量:20μL;靈敏度:0.005AUFS;柱溫:室溫;內(nèi)標(biāo)物:環(huán)丙沙星。2.莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究:通過(guò)左下腹腔注射臨床分離的E.coli 6857菌液(濃度為2×109 CFU/mL),建立大鼠腹腔感染模型。24只SD大鼠隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。在感染后2 h,治療組給予單劑量莫西沙星注射液40 mg/kg,對(duì)照組給予等量生理鹽水。于給藥前0 h和給藥后的4 h、8 h、24 h內(nèi)眥取血,測(cè)定血中細(xì)菌計(jì)數(shù)值。治療組大鼠分別在給藥后的5 min、10 min、20 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h取血,用HPLC法測(cè)定大鼠血漿中莫西沙星的藥物濃度。計(jì)算莫西沙星抗E.coli 6857的PK/PD參數(shù)值,并繪制莫西沙星24 h殺菌曲線。3.大鼠生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立和種屬間的外推研究:根據(jù)莫西沙星的理化性質(zhì)參數(shù)、體外數(shù)據(jù)及給藥信息等建立莫西沙星在大鼠中的生理藥動(dòng)學(xué)模型,利用實(shí)驗(yàn)測(cè)得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。將成功建立和驗(yàn)證的大鼠PBPK模型通過(guò)種屬間的外推至人,建立莫西沙星在人體中的PBPK模型,并用文獻(xiàn)中實(shí)測(cè)血藥濃度數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行再次驗(yàn)證;再將模型外推至老年男性和女性人群,預(yù)測(cè)莫西沙星在不同年齡人群中的藥動(dòng)學(xué)行為和組織分布特點(diǎn)。結(jié)果:1.大鼠血漿中莫西沙星藥物濃度測(cè)定方法:在本研究的色譜條件下,莫西沙星保留時(shí)間約為21 min,內(nèi)標(biāo)物環(huán)丙沙星保留時(shí)間約為7.8 min,最低檢測(cè)濃度為0.2μg·mL-1,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:y=0.29x+0.0497(R2=0.9995),線性關(guān)系良好。線性范圍為0.2~20.0μg·mL-1。低、中、高三個(gè)濃度的平均絕對(duì)回收率為76.27%,平均方法回收率為99.37%,日內(nèi)和日間精密度試驗(yàn)的RSD均在10%以內(nèi),重復(fù)性試驗(yàn)RSD為1.22%,穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD均小于5.6%。。2.莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究:莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、t1/2、AUC0-24、CL和V分別為11.151μg·mL-1、2.936h、28.913 h·μg·mL-1、0.287 L·h-1和1.709 L。最終得到Cmax/MIC和AUC/MIC參數(shù)值分別為185.85和481.88 h。莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)抗E.coli的24 h殺菌曲線顯示,大鼠接受藥物治療4~8 h后,血中細(xì)菌計(jì)數(shù)顯著下降約有3個(gè)Log值左右,治療24 h后,血中細(xì)菌幾乎被全部清除。3.大鼠PBPK模型的建立和種屬間的外推研究:研究建立了莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的PBPK模型,通過(guò)驗(yàn)證,結(jié)果顯示模型預(yù)測(cè)的血藥濃度時(shí)間曲線與實(shí)驗(yàn)實(shí)測(cè)值擬合良好,倍數(shù)誤差均在2倍范圍以內(nèi),模型可靠。通過(guò)種屬間外推至人體的模型后,驗(yàn)證結(jié)果顯示擬合良好,模型可靠。最終模型預(yù)測(cè)莫西沙星在不同年齡人群中藥動(dòng)學(xué)行為結(jié)果顯示,莫西沙星在不同年齡人群中的血藥濃度并沒(méi)有顯著差別。莫西沙星在人體組織中分布廣泛,在大多數(shù)組織中的濃度均高于血漿藥物濃度。在紅骨髓、腎、肝、脾、心、皮膚、肌肉和肺中的組織/血漿濃度比值分別為2.72、2.20、2.11、1.85、1.74、1.62、1.60和1.34。結(jié)論:本研究建立的HPLC測(cè)定大鼠血漿中莫西沙星的藥物濃度方法具有較高專屬性和靈敏度,重現(xiàn)性好,可以滿足血藥濃度測(cè)定和藥動(dòng)學(xué)研究的要求。成功建立了臨床分離E.coli 6857的腹腔感染模型,莫西沙星對(duì)抗E.coli所致的腹腔感染顯示出良好的抗菌效果。PBPK模型可以可靠預(yù)測(cè)藥物在不同種屬間的藥動(dòng)學(xué)行為和組織分布情況。不同年齡人群中,莫西沙星的藥動(dòng)學(xué)行為并沒(méi)有顯著差別,無(wú)需調(diào)整給藥劑量。莫西沙星的組織濃度分布預(yù)測(cè)結(jié)果提示莫西沙星可用于治療骨髓炎、腹腔感染及心內(nèi)膜炎,但同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)由于藥物濃度過(guò)高引起的不良反應(yīng)。
【關(guān)鍵詞】：莫西沙星 腹腔感染 藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué) PBPK 模型
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明12-13
• 前言13-16
• 研究現(xiàn)狀、成果13-14
• 研究目的、方法14-16
• 一、莫西沙星血藥濃度測(cè)定方法學(xué)研究16-23
• 1.1 儀器和試劑16
• 1.1.1 儀器16
• 1.1.2 試藥與試劑16
• 1.2 方法16-18
• 1.2.1 色譜條件16-17
• 1.2.2 溶液配制17
• 1.2.3 血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備17
• 1.2.4 精密度試驗(yàn)17-18
• 1.2.5 回收率試驗(yàn)18
• 1.2.6 重復(fù)性試驗(yàn)18
• 1.2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)18
• 1.2.8 血漿樣品預(yù)處理18
• 1.3 結(jié)果18-21
• 1.3.1 方法專屬性18-19
• 1.3.2 血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線19-20
• 1.3.3 精密度試驗(yàn)20
• 1.3.4 回收率試驗(yàn)20-21
• 1.3.5 重復(fù)性試驗(yàn)21
• 1.3.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)21
• 1.4 討論21-23
• 1.4.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇21-22
• 1.4.2 流動(dòng)相的選擇22
• 1.4.3 內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的選擇22
• 1.4.4 血漿處理方法額選擇22-23
• 二、莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究23-33
• 2.1 對(duì)象和材料23-24
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、菌株和培養(yǎng)基23
• 2.1.2 試藥與試劑23
• 2.1.3 儀器、材料和軟件23-24
• 2.2 方法24-27
• 2.2.1 最低抑菌濃度（Minimul inhibitory concentration, MIC）的測(cè)定24
• 2.2.2 大腸埃希菌菌液的配制24-25
• 2.2.3 人工胃液25
• 2.2.4 大鼠腹腔感染模型的制備25
• 2.2.5 分組及治療方法25-26
• 2.2.6 樣品采集和處理26
• 2.2.7 血中細(xì)菌計(jì)數(shù)的測(cè)定26-27
• 2.2.8 莫西沙星藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的計(jì)算27
• 2.3 結(jié)果27-31
• 2.3.1 MIC值27
• 2.3.2 感染癥狀和療效觀察27
• 2.3.3 莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)27-29
• 2.3.4 莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥效學(xué)29-31
• 2.4 討論31-33
• 2.4.1 大鼠腹腔感染模型的建立31
• 2.4.2 莫西沙星在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)31
• 2.4.3 莫西沙星在大鼠體內(nèi)的藥效學(xué)31-33
• 三、大鼠PBPK模型的建立和種屬間外推的研究33-46
• 3.1 對(duì)象和方法33-35
• 3.1.1 研究對(duì)象33
• 3.1.2 藥品和試劑33
• 3.1.3 儀器、材料和軟件33
• 3.1.4 大鼠腹腔感染模型的建立、給藥治療和血樣測(cè)定33
• 3.1.5 體外數(shù)據(jù)的獲取33-34
• 3.1.6 大鼠PBPK模型的建立和驗(yàn)證34
• 3.1.7 PBPK模型種屬間的外推和驗(yàn)證34-35
• 3.1.8 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析35
• 3.2 結(jié)果35-42
• 3.2.1 莫西沙星體外數(shù)據(jù)35-36
• 3.2.2 莫西沙星在腹腔感染大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究36
• 3.2.3 大鼠PBPK模型的建立和驗(yàn)證36-37
• 3.2.4 PBPK模型種屬間的外推和驗(yàn)證37-40
• 3.2.5 莫西沙星在大鼠組織中的分布40-41
• 3.2.6 莫西沙星在人體組織中的分布41-42
• 3.3 討論42-46
• 3.3.1 PBPK模型的建立和驗(yàn)證43
• 3.3.2 莫西沙星在不同人群中的藥動(dòng)學(xué)行為43-44
• 3.3.3 莫西沙星的組織分布特性44-46
• 結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-53
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明53-55
• 綜述 莫西沙星在不同人群中的藥動(dòng)學(xué)和組織分布特點(diǎn)綜述55-61
• 綜述參考文獻(xiàn)58-61
• 致謝61

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 陳一農(nóng);張吟;;固相萃取-高效液相色譜法測(cè)定人血清中頭孢吡肟濃度[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2006年04期

  本文關(guān)鍵詞：莫西沙星在腹腔感染大鼠中的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)及種屬間的外推研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：299556