發(fā)布時間：2017-04-10 15:21

  本文關鍵詞：雌激素對小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：藥物進入人體后會被當作異物進行清除。人體主要是肝臟通過藥物代謝酶對藥物進行代謝。參與代謝的藥物代謝酶可以分為Ⅰ相藥物代謝酶和Ⅱ相藥物代謝酶。Ⅰ相藥物代謝酶包括細胞色素450(cytochrome P450)酶系、羧酸酯酶等。Ⅱ相藥物代謝酶包括硫轉移酶(sulfotransferase.SULT)、谷胱甘肽轉移酶(glutathione S-transferase,GST)等。很多因素影響藥物代謝酶的表達和活性。這些因素包括生理因素、環(huán)境因素、飲食、疾病與藥物等。生理因素包括性別、年齡、種族與個體差異。多種人體和動物模型的實驗結果表明性別是影響藥物代謝酶表達和活性的一個重要因素。懷孕婦女和絕經(jīng)后的婦女體內(nèi)藥物代謝與正常非絕經(jīng)婦女及男性不同。孕婦或絕經(jīng)后婦女在使用某些藥物時,如果用相同劑量有可能會導致藥物對疾病的治療失敗或產(chǎn)生毒性反應,這些主要是由于婦女在妊娠期、絕經(jīng)后體內(nèi)的雌激素水平發(fā)生改變。雌激素是人體內(nèi)的一種重要的性激素。女性體內(nèi)的雌激素主要由卵巢產(chǎn)生。在人體內(nèi)天然的雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇。其中,雌二醇的生物活性最強。游離的雌激素分泌入血后擴散到靶組織,與靶組織細胞上的核受體或膜性受體結合后激活信號轉導通路而發(fā)揮作用。雌激素主要通過四種途徑對下游靶基因發(fā)揮作用:1、經(jīng)典的配體依賴型轉導通路;2、非配體依賴型轉導通路;3、非ERE依賴型轉導通路;4、通過細胞膜轉導(非基因組)的信號通路。研究表明17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)能夠改變某些細胞色素450酶系的表達和活性。婦女妊娠期間,E2水平比正常婦女和男性的E2水平高100倍,婦女絕經(jīng)后血中的E2濃度減少80%-90%。E2有可能通過影響某些藥物代謝酶的表達來影響許多藥物的代謝。這些藥物代謝的變化進而影響孕婦和絕經(jīng)后婦女用藥后的血藥濃度,進而影響藥物療效或造成毒性反應。羧酸酯酶(carboxylesterases,ces)屬于Ⅰ相藥物代謝酶,它存在于大多數(shù)哺乳動物的肝、腸、腎等微粒體中。能夠水解羧酸酯類、氨甲酸脂類、酰胺類、硫酯類物質(zhì)。羧酸酯酶包括兩型:羧酸酯酶1(carboxylesterase1,人類為ces1,小鼠為ces1d)、羧酸酯酶2(carboxylesterase2,人類為ces2,小鼠為ces1e),ces1(ces1d)與ces2(ces1e)結構不同,主要水解的藥物也不同。ces1(ces1d)能夠水解一些acei類抗高血壓藥物、氯吡格雷等。這些藥物作為前藥進入人體需經(jīng)過ces1(ces1d)的水解才能發(fā)揮作用。高血壓和妊娠期高血壓是婦女絕經(jīng)后和妊娠期常見的一種疾病。高血壓是造成老年婦女心血管事件的主要因素、妊娠高血壓是孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因。ces2(ces1e)主要代謝一些抗腫瘤藥物伊立替康等。e2對羧酸酯酶表達的影響對于女性絕經(jīng)后、妊娠期婦女合理用藥有重要的意義。目的:在體和離體水平,研究雌激素對小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機制。方法:取三十只雌性icr小鼠隨機分為三組,第一組為假手術組(sham),第二組為卵巢切除組(ovx),第三組為卵巢切除后給予雌激素組(ovx+e2)。處死后取肝臟組織,測量ces1d、ces1e的mrna水平、蛋白質(zhì)水平及酶的水解活性的變化。離體培養(yǎng)小鼠肝原代細胞,給予不同濃度e2、在不同時間點測出ces1d、ces1e的表達及酶的水解活性的變化。再給予轉錄抑制劑actd、ap-1通路抑制劑sp600125探討e2抑制ces1d、ces1e的機制。結果:1、在體實驗中,ovx組小鼠肝臟的ces1d、ces1e的mrna水平、蛋白質(zhì)水平和肝臟組織中酶的水解活性明顯增高。而ovx+e2組小鼠的肝臟ces1d、ces1e的mrna、蛋白質(zhì)水平和肝臟組織中酶的水解活性較模型組(ovx)明顯降低,而接近正常對照組。提示e2對小鼠肝臟羧酸酯酶有抑制作用。2、在離體原代培養(yǎng)小鼠肝細胞中,e2能抑制ces1d、ces1e的表達及活性。3、給予轉錄抑制劑放線菌素d(actinomycind,actd)后再給予e2后則能消除e2對ces1d、ces1e的mrna和蛋白質(zhì)水平的抑制作用。4、給予ap-1通路抑制劑SP600125后再給予E2后則能消除E2對Ces1d、Ces1e的mRNA和蛋白質(zhì)水平的抑制作用。結論:雌激素是通過AP-1通路在轉錄水平上抑制Ces1d、Ces1e的表達及活性。
【關鍵詞】：雌激素 羧酸酯酶 肝原代細胞
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 英文縮寫對照表5-6
• 摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 前言12-17
• 材料與方法17-28
• 結果28-38
• 討論38-41
• 結論41-42
• 參考文獻42-47
• 綜述47-60
• 參考文獻55-60
• 在讀期間發(fā)表論文60-61
• 致謝61

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 王以方,袁靜珍,黎明達;溫帶臭蟲羧酸酯酶活力與同工酶的測定[J];中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志;1988年S1期

2 李楊;郝純澍;欒曉菲;劉娓;沈建平;楊儉;;LPS下調(diào)小鼠肝臟、腸道羧酸酯酶表達[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2010年06期

3 吳亞林;吳小濤;;抑制大鼠血漿羧酸酯酶對伊立替康代謝的體外研究[J];西北藥學雜志;2011年06期

4 汪中明;高希武;;家蠅敵敵畏抗性品系的選育以及乙酰膽堿酯酶和羧酸酯酶的變化[J];寄生蟲與醫(yī)學昆蟲學報;2008年03期

5 ;[J];;年期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 吳精晶;牛金志;豆威;王進軍;;昆蟲羧酸酯酶研究進展[A];公共植保與綠色防控[C];2010年

2 刁青云;姜秋玲;張楠;代平禮;高希武;;蜜蜂羧酸酯酶最適反應條件的測定方法[A];2006年全國蜂產(chǎn)品市場信息交流會論文集[C];2006年

3 張?zhí)m;史雪巖;高希武;;家蠅羧酸酯酶對擬除蟲菊酯類殺蟲藥劑類似熒光底物解毒代謝能力研究[A];糧食安全與植�？萍紕�(chuàng)新[C];2009年

4 楊子山;;棉蚜羧酸酯酶與有機磷抗性的分子機制研究進展[A];中國棉花學會2008年年會論文匯編[C];2008年

5 高希武;梁同庭;;啊特拉津和敵敵畏對棉鈴蟲幼蟲和家蠅羧酸酯酶以及GSH-S-轉移酶的誘導作用[A];北京昆蟲學會成立四十周年學術討論會論文摘要匯編[C];1990年

6 高希武;孫魯娟;;棉蚜抗藥性分子機制研究[A];昆蟲學創(chuàng)新與發(fā)展——中國昆蟲學會2002年學術年會論文集[C];2002年

7 王海鴻;李雪;張妮;;寄主轉換后B型煙粉虱羧酸酯酶和乙酰膽堿酯酶活力的變化[A];植物保護與現(xiàn)代農(nóng)業(yè)——中國植物保護學會2007年學術年會論文集[C];2007年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 實習記者 陳永強;云南9項目謀“錢途”[N];云南經(jīng)濟日報;2013年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 張建琴;飛蝗羧酸酯酶基因轉錄組分析及殺蟲劑解毒功能研究[D];山西大學;2014年

2 王東;家蠶細胞色素P450和羧酸酯酶家族基因的鑒定與功能研究[D];蘇州大學;2009年

3 謝振榮;脂環(huán)酸芽孢桿菌D-1全基因組測序分析及其羧酸酯酶的研究[D];云南師范大學;2014年

4 袁國瑞;小菜蛾GABA受體基因克隆及棉鈴蟲羧酸酯酶的功能表達[D];南京農(nóng)業(yè)大學;2011年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 吳麗麗;雌激素對小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機制[D];南京醫(yī)科大學;2015年

2 林超;家蠶羧酸酯酶基因轉錄水平的定量研究及分析[D];蘇州大學;2011年

3 李清;飛蝗羧酸酯酶基因的克隆和原核表達[D];山西大學;2012年

4 葛娉婷;飛蝗羧酸酯酶基因的分子特性及組織定位[D];山西大學;2012年

5 周帥;羧酸酯酶基因的克隆表達及其應用[D];長春理工大學;2013年

6 王立宇;兩種農(nóng)藥對枸杞木虱及其羧酸酯酶的影響[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學;2008年

7 毛蕓;轉棉蚜羧酸酯酶基因果蠅品系的構建與抗性研究[D];河南師范大學;2012年

8 鄭翠紅;Dictyoglomus Turgidum嗜熱羧酸酯酶的分子克隆、表達及酶學性質(zhì)研究[D];上海交通大學;2012年

9 常海靜;轉尖音庫蚊羧酸酯酶及其突變基因果蠅的殺蟲劑抗性研究[D];河北農(nóng)業(yè)大學;2011年

10 張建宇;蓮草直胸跳甲寄主專一性相關羧酸酯酶基因的篩選及其特性研究[D];山西農(nóng)業(yè)大學;2015年

  本文關鍵詞：雌激素對小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：296990