本文關(guān)鍵詞：雌激素對(duì)小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機(jī)制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：藥物進(jìn)入人體后會(huì)被當(dāng)作異物進(jìn)行清除。人體主要是肝臟通過(guò)藥物代謝酶對(duì)藥物進(jìn)行代謝。參與代謝的藥物代謝酶可以分為Ⅰ相藥物代謝酶和Ⅱ相藥物代謝酶。Ⅰ相藥物代謝酶包括細(xì)胞色素450(cytochrome P450)酶系、羧酸酯酶等。Ⅱ相藥物代謝酶包括硫轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase.SULT)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GST)等。很多因素影響藥物代謝酶的表達(dá)和活性。這些因素包括生理因素、環(huán)境因素、飲食、疾病與藥物等。生理因素包括性別、年齡、種族與個(gè)體差異。多種人體和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明性別是影響藥物代謝酶表達(dá)和活性的一個(gè)重要因素。懷孕婦女和絕經(jīng)后的婦女體內(nèi)藥物代謝與正常非絕經(jīng)婦女及男性不同。孕婦或絕經(jīng)后婦女在使用某些藥物時(shí),如果用相同劑量有可能會(huì)導(dǎo)致藥物對(duì)疾病的治療失敗或產(chǎn)生毒性反應(yīng),這些主要是由于婦女在妊娠期、絕經(jīng)后體內(nèi)的雌激素水平發(fā)生改變。雌激素是人體內(nèi)的一種重要的性激素。女性體內(nèi)的雌激素主要由卵巢產(chǎn)生。在人體內(nèi)天然的雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇。其中,雌二醇的生物活性最強(qiáng)。游離的雌激素分泌入血后擴(kuò)散到靶組織,與靶組織細(xì)胞上的核受體或膜性受體結(jié)合后激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。雌激素主要通過(guò)四種途徑對(duì)下游靶基因發(fā)揮作用:1、經(jīng)典的配體依賴型轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;2、非配體依賴型轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;3、非ERE依賴型轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;4、通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)(非基因組)的信號(hào)通路。研究表明17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)能夠改變某些細(xì)胞色素450酶系的表達(dá)和活性。婦女妊娠期間,E2水平比正常婦女和男性的E2水平高100倍,婦女絕經(jīng)后血中的E2濃度減少80%-90%。E2有可能通過(guò)影響某些藥物代謝酶的表達(dá)來(lái)影響許多藥物的代謝。這些藥物代謝的變化進(jìn)而影響孕婦和絕經(jīng)后婦女用藥后的血藥濃度,進(jìn)而影響藥物療效或造成毒性反應(yīng)。羧酸酯酶(carboxylesterases,ces)屬于Ⅰ相藥物代謝酶,它存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物的肝、腸、腎等微粒體中。能夠水解羧酸酯類、氨甲酸脂類、酰胺類、硫酯類物質(zhì)。羧酸酯酶包括兩型:羧酸酯酶1(carboxylesterase1,人類為ces1,小鼠為ces1d)、羧酸酯酶2(carboxylesterase2,人類為ces2,小鼠為ces1e),ces1(ces1d)與ces2(ces1e)結(jié)構(gòu)不同,主要水解的藥物也不同。ces1(ces1d)能夠水解一些acei類抗高血壓藥物、氯吡格雷等。這些藥物作為前藥進(jìn)入人體需經(jīng)過(guò)ces1(ces1d)的水解才能發(fā)揮作用。高血壓和妊娠期高血壓是婦女絕經(jīng)后和妊娠期常見(jiàn)的一種疾病。高血壓是造成老年婦女心血管事件的主要因素、妊娠高血壓是孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因。ces2(ces1e)主要代謝一些抗腫瘤藥物伊立替康等。e2對(duì)羧酸酯酶表達(dá)的影響對(duì)于女性絕經(jīng)后、妊娠期婦女合理用藥有重要的意義。目的:在體和離體水平,研究雌激素對(duì)小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機(jī)制。方法:取三十只雌性icr小鼠隨機(jī)分為三組,第一組為假手術(shù)組(sham),第二組為卵巢切除組(ovx),第三組為卵巢切除后給予雌激素組(ovx+e2)。處死后取肝臟組織,測(cè)量ces1d、ces1e的mrna水平、蛋白質(zhì)水平及酶的水解活性的變化。離體培養(yǎng)小鼠肝原代細(xì)胞,給予不同濃度e2、在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)出ces1d、ces1e的表達(dá)及酶的水解活性的變化。再給予轉(zhuǎn)錄抑制劑actd、ap-1通路抑制劑sp600125探討e2抑制ces1d、ces1e的機(jī)制。結(jié)果:1、在體實(shí)驗(yàn)中,ovx組小鼠肝臟的ces1d、ces1e的mrna水平、蛋白質(zhì)水平和肝臟組織中酶的水解活性明顯增高。而ovx+e2組小鼠的肝臟ces1d、ces1e的mrna、蛋白質(zhì)水平和肝臟組織中酶的水解活性較模型組(ovx)明顯降低,而接近正常對(duì)照組。提示e2對(duì)小鼠肝臟羧酸酯酶有抑制作用。2、在離體原代培養(yǎng)小鼠肝細(xì)胞中,e2能抑制ces1d、ces1e的表達(dá)及活性。3、給予轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素d(actinomycind,actd)后再給予e2后則能消除e2對(duì)ces1d、ces1e的mrna和蛋白質(zhì)水平的抑制作用。4、給予ap-1通路抑制劑SP600125后再給予E2后則能消除E2對(duì)Ces1d、Ces1e的mRNA和蛋白質(zhì)水平的抑制作用。結(jié)論:雌激素是通過(guò)AP-1通路在轉(zhuǎn)錄水平上抑制Ces1d、Ces1e的表達(dá)及活性。
【關(guān)鍵詞】：雌激素 羧酸酯酶 肝原代細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 英文縮寫對(duì)照表5-6
• 摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 前言12-17
• 材料與方法17-28
• 結(jié)果28-38
• 討論38-41
• 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-47
• 綜述47-60
• 參考文獻(xiàn)55-60
• 在讀期間發(fā)表論文60-61
• 致謝61

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

1 王以方,袁靜珍,黎明達(dá);溫帶臭蟲羧酸酯酶活力與同工酶的測(cè)定[J];中國(guó)寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志;1988年S1期

2 李楊;郝純澍;欒曉菲;劉娓;沈建平;楊儉;;LPS下調(diào)小鼠肝臟、腸道羧酸酯酶表達(dá)[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2010年06期

3 吳亞林;吳小濤;;抑制大鼠血漿羧酸酯酶對(duì)伊立替康代謝的體外研究[J];西北藥學(xué)雜志;2011年06期

4 汪中明;高希武;;家蠅敵敵畏抗性品系的選育以及乙酰膽堿酯酶和羧酸酯酶的變化[J];寄生蟲與醫(yī)學(xué)昆蟲學(xué)報(bào);2008年03期

5 ;[J];;年期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前7條

1 吳精晶;牛金志;豆威;王進(jìn)軍;;昆蟲羧酸酯酶研究進(jìn)展[A];公共植保與綠色防控[C];2010年

2 刁青云;姜秋玲;張楠;代平禮;高希武;;蜜蜂羧酸酯酶最適反應(yīng)條件的測(cè)定方法[A];2006年全國(guó)蜂產(chǎn)品市場(chǎng)信息交流會(huì)論文集[C];2006年

3 張?zhí)m;史雪巖;高希武;;家蠅?mèng)人狨ッ笇?duì)擬除蟲菊酯類殺蟲藥劑類似熒光底物解毒代謝能力研究[A];糧食安全與植�？萍紕�(chuàng)新[C];2009年

4 楊子山;;棉蚜羧酸酯酶與有機(jī)磷抗性的分子機(jī)制研究進(jìn)展[A];中國(guó)棉花學(xué)會(huì)2008年年會(huì)論文匯編[C];2008年

5 高希武;梁同庭;;啊特拉津和敵敵畏對(duì)棉鈴蟲幼蟲和家蠅?mèng)人狨ッ敢约癎SH-S-轉(zhuǎn)移酶的誘導(dǎo)作用[A];北京昆蟲學(xué)會(huì)成立四十周年學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要匯編[C];1990年

6 高希武;孫魯娟;;棉蚜抗藥性分子機(jī)制研究[A];昆蟲學(xué)創(chuàng)新與發(fā)展——中國(guó)昆蟲學(xué)會(huì)2002年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2002年

7 王海鴻;李雪;張妮;;寄主轉(zhuǎn)換后B型煙粉虱羧酸酯酶和乙酰膽堿酯酶活力的變化[A];植物保護(hù)與現(xiàn)代農(nóng)業(yè)——中國(guó)植物保護(hù)學(xué)會(huì)2007年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 實(shí)習(xí)記者 陳永強(qiáng);云南9項(xiàng)目謀“錢途”[N];云南經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào);2013年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

1 張建琴;飛蝗羧酸酯酶基因轉(zhuǎn)錄組分析及殺蟲劑解毒功能研究[D];山西大學(xué);2014年

2 王東;家蠶細(xì)胞色素P450和羧酸酯酶家族基因的鑒定與功能研究[D];蘇州大學(xué);2009年

3 謝振榮;脂環(huán)酸芽孢桿菌D-1全基因組測(cè)序分析及其羧酸酯酶的研究[D];云南師范大學(xué);2014年

4 袁國(guó)瑞;小菜蛾GABA受體基因克隆及棉鈴蟲羧酸酯酶的功能表達(dá)[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 吳麗麗;雌激素對(duì)小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

2 林超;家蠶羧酸酯酶基因轉(zhuǎn)錄水平的定量研究及分析[D];蘇州大學(xué);2011年

3 李清;飛蝗羧酸酯酶基因的克隆和原核表達(dá)[D];山西大學(xué);2012年

4 葛娉婷;飛蝗羧酸酯酶基因的分子特性及組織定位[D];山西大學(xué);2012年

5 周帥;羧酸酯酶基因的克隆表達(dá)及其應(yīng)用[D];長(zhǎng)春理工大學(xué);2013年

6 王立宇;兩種農(nóng)藥對(duì)枸杞木虱及其羧酸酯酶的影響[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

7 毛蕓;轉(zhuǎn)棉蚜羧酸酯酶基因果蠅品系的構(gòu)建與抗性研究[D];河南師范大學(xué);2012年

8 鄭翠紅;Dictyoglomus Turgidum嗜熱羧酸酯酶的分子克隆、表達(dá)及酶學(xué)性質(zhì)研究[D];上海交通大學(xué);2012年

9 常海靜;轉(zhuǎn)尖音庫(kù)蚊羧酸酯酶及其突變基因果蠅的殺蟲劑抗性研究[D];河北農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

10 張建宇;蓮草直胸跳甲寄主專一性相關(guān)羧酸酯酶基因的篩選及其特性研究[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：雌激素對(duì)小鼠肝臟羧酸酯酶的作用及其機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：296990