本文關(guān)鍵詞：基于喹啉結(jié)構(gòu)的醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計與合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病(DM)是一種由于自身胰島素分泌不足,導(dǎo)致身體調(diào)節(jié)血糖水平的能力收到干擾的代謝紊亂,其臨床特征表現(xiàn)為高血糖。目前,全世界糖尿病患病人數(shù)逐年增加,已經(jīng)變成了一個世界性難題。臨床研究證明,人體長期處于高血糖狀態(tài)下可能誘發(fā)多種慢性并發(fā)癥,這些并發(fā)癥主要包括三大類:視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、腎臟病變等。針對糖尿病及其并發(fā)癥,患者每年都要投入大量的資源用于治療。從動物實驗及臨床研究中可以發(fā)現(xiàn),糖尿病并發(fā)癥與葡萄糖在多元醇途徑的代謝異常密切相關(guān)。而醛糖還原酶作為多元醇代謝途徑中的限速酶,使得其在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制研究中起到了至關(guān)重要的作用。因此,一種新穎的,有效的醛糖還原酶抑制劑將會為糖尿病患者帶來福音。課題組針對醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計合成進(jìn)行了多年的研究,合成了大量抑制活性較高的藥物分子。這些藥物分子主要是羧酸類醛糖還原酶抑制劑。羧酸類抑制劑雖然體外活性較高,但由于體內(nèi)生理pH值的影響,其進(jìn)入到體內(nèi)后,會引成羧酸基團(tuán)電離,使化合物難于通過細(xì)胞膜,造成抑制活性降低。因此,尋找到一種優(yōu)于羧酸基團(tuán)的親水性基團(tuán)用于設(shè)計合成新型醛糖還原酶抑制劑具有十分重要的意義�？茖W(xué)研究證明,喹啉衍生物具有多種有效的生物活性,如抗癌、抗結(jié)核、抗菌,抗驚厥、抗炎、治療心血管疾病等。固喹啉在生物醫(yī)藥領(lǐng)域是一個很好的藥物分子模板。本論文將以喹啉為母體結(jié)構(gòu),分別用疏水性基團(tuán)和親水性基團(tuán)對其C-2位置和C-4位置進(jìn)行修飾。設(shè)計合成了磷酸類和2-硫代-4-噻唑烷酮類兩大系列喹啉衍生物,共計8個目標(biāo)化合物。這些化合物進(jìn)行了醛糖還原酶的體外抑制活性測試,并評價了它們的抑制活性及分析了其構(gòu)效關(guān)系。通過化合物的生物活性測試發(fā)現(xiàn)大部分化合物都具有較高的抑制活性。因此,喹啉結(jié)構(gòu)可以應(yīng)用于醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計合成,并且這也拓寬了喹啉在藥物設(shè)計的應(yīng)用領(lǐng)域。其中,磷酸類喹啉衍生物具有中等的抑制活性,相比于羧酸類抑制劑活性較差,這說明磷酸基團(tuán)相比于羧酸基團(tuán)不是一個很有效的親水性基團(tuán)。此外,2-硫代-4-噻唑烷酮類喹啉衍生物都具有較高的抑制活性。其中,化合物{5-[2-(4-溴-2-氟芐基)喹啉)]亞甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸(81b)的IC50值為10.8 nM,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于市售藥物依帕司他。從化合物(81b-e)和77b相比較可以看出,C-2位的疏水基團(tuán)可以提高化合物的抑制活性,這與課題組之前的研究吻合。從化合物77a,81a和77b,81b相比較可以看出,2-硫代-4-噻唑烷酮上用羧酸修飾可進(jìn)一步提高化合物的抑制活性,且這類化合物的抑制活性都高于依帕司他(IC50=85.7 nM),這為之后合成出具有更高活性的抑制劑提供了理論基礎(chǔ)�；衔�5-[2-(4-溴-2-氟芐基)喹啉]亞甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮(81a)的IC50值為1.07μM,活性雖然不如化合物81b,但它不含有羧酸基團(tuán),避免了羧酸類醛糖還原酶抑制劑存在的缺陷,是一個潛在的非羧酸類醛糖還原酶抑制劑,這也為非羧酸類醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計合成提供了理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病并發(fā)癥 喹啉 醛糖還原酶抑制劑 2-硫代-4-噻唑烷酮
【學(xué)位授予單位】：北京理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5;O626.323
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 第一章 緒論11-26
• 1.1 糖尿病及其并發(fā)癥11-12
• 1.2 醛糖還原酶及其抑制劑12-17
• 1.2.1 醛糖還原酶12-13
• 1.2.2 醛糖還原酶抑制劑13-17
• 1.3 喹啉衍生物在藥物分子設(shè)計與合成中的應(yīng)用17-24
• 1.3.1 抗癌活性18-19
• 1.3.2 抗結(jié)核活性19-20
• 1.3.3 抗菌活性20-21
• 1.3.4 抗驚厥活性21-22
• 1.3.5 抗炎活性22-23
• 1.3.6 心血管活性23-24
• 1.4 本課題的選題依據(jù)及主要研究內(nèi)容24-26
• 1.4.1 本課題的選題依據(jù)24-25
• 1.4.2 主要研究內(nèi)容25-26
• 第二章 喹啉衍生物的設(shè)計與合成26-44
• 2.1 醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計26-27
• 2.2 喹啉衍生物的設(shè)計路線27-31
• 2.2.1 喹啉母體結(jié)構(gòu)的設(shè)計路線27
• 2.2.2 磷酸類喹啉衍生物的設(shè)計路線27-28
• 2.2.3 2-硫代4噻唑烷酮類喹啉衍生物的設(shè)計路線28-31
• 2.3 實驗部分31-43
• 2.3.1 實驗試劑及儀器31-32
• 2.3.2 實驗過程與產(chǎn)物表征32-43
• 2.3.2.1 喹啉母體的合成32-34
• 2.3.2.2 磷酸類喹啉衍生物的合成34-36
• 2.3.2.3 2-硫代4噻唑烷酮類喹啉衍生物的合成36-43
• 2.4 本章小結(jié)43-44
• 第三章 喹啉衍生物的生物活性測試44-52
• 3.1 醛糖還原酶抑制劑的生物活性實驗44-48
• 3.1.1 溶液的配制及透析袋的處理44
• 3.1.2 醛糖還原酶的提取44-45
• 3.1.3 ALR2活性的測定45
• 3.1.4 化合物對醛糖還原酶的抑制率測定45-48
• 3.2 實驗試劑及儀器48
• 3.3 實驗結(jié)果與討論48-51
• 3.4 本章小結(jié)51-52
• 結(jié)論與展望52-54
• 參考文獻(xiàn)54-62
• 附錄62-71
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文與研究成果清單71-72
• 致謝72

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  本文關(guān)鍵詞：基于喹啉結(jié)構(gòu)的醛糖還原酶抑制劑的設(shè)計與合成研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：293024