本文關(guān)鍵詞：Pim-1激酶抑制劑的設(shè)計合成以及構(gòu)效關(guān)系的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：編碼Pim-1激酶的基因是一種高度保守的原癌基因,在pim家族中目前發(fā)現(xiàn)有三名成員,分別是pim-1, pim-2以及pim-3,其中pim-1激酶屬于鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶,原癌基因pim-1可調(diào)控正常細(xì)胞的凋亡,分化等,在癌癥形成和發(fā)展的過程有著非常重要的影響。因此我們可以通過抑制pim-1激酶來影響腫瘤的形成以及發(fā)展。本文主要分為三個部分：第一部分是pim-1激酶抑制劑的設(shè)計。采用DOCK3.5.54對接軟件從LOPAC數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)選取了1280個化合物進(jìn)行虛擬篩選,并從前1%評分較高的化合物中選取2個化合物硫醚嗪和氯普噻噸類似物進(jìn)行生物活性的測定,根據(jù)測定結(jié)果認(rèn)定硫醚嗪類似物10-DEBC有較好的生物活性,所以決定在此基礎(chǔ)上從脂肪鏈長度,形成鹽橋的藥效基團(tuán)的電性及空間位阻以及是否可以和其他氨基酸殘基形成氫鍵等方面進(jìn)行抑制劑的結(jié)構(gòu)改造；第二部分是對目標(biāo)化合物進(jìn)行合成。在合成過程中我們共合成了包括中間體在內(nèi)的15個新化合物,解決了以下幾個問題：1.探索了化合物5C6’的合成路徑,反復(fù)摸索合成條件,得到了重復(fù)性較好的實驗結(jié)果；2.探索了2-氯代吩惡嗪化合物與化合物5C6’的對接方法；3.嘗試了化合物吩惡嗪的合成條件,并得到了較好的效果；第三部分是對上述合成藥物進(jìn)行活性測定,并進(jìn)行初步構(gòu)效分析�；钚詼y試結(jié)果顯示化合物C3對pim-1激酶的抑制活性(IC50)由10-DEBC化合物的3860nM提高至112.3nM。并對構(gòu)效結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步的探討抑制劑2-氯代吩惡嗪及其類似物部分與形成鹽橋部分間隔為5個碳鏈長度為宜,若脂肪鏈鏈長過短,則會影響化合物的抑制效果,與pim-1激酶的128位天冬氨酸形成鹽橋的藥效基團(tuán)會受到空間位阻以及電性影響,2-氯代吩惡嗪中的氯原子對于化合物的生物活性也有一定影響。
【關(guān)鍵詞】：pim-1激酶抑制劑 虛擬篩選 分子模擬 化學(xué)合成 活性測定
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 學(xué)位論文數(shù)據(jù)集3-4
• 摘要4-6
• abstract6-14
• 第一章 緒論14-24
• 1.1 腫瘤的危害14
• 1.2 分子模擬技術(shù)14-16
• 1.2.1 分子模擬簡介14-15
• 1.2.2 打分函數(shù)15-16
• 1.3 Pim-1激酶介紹16-19
• 1.3.1 pim-1激酶功能介紹16-18
• 1.3.2 pim-1激酶結(jié)構(gòu)特點18-19
• 1.4 目前pim-1激酶小分子抑制劑研究進(jìn)展19-24
• 1.4.1 咪唑并[1,2-b]噠嗪類化合物19-20
• 1.4.2 異惡唑并[3,4-b]喹啉-3,4(1H,9H)-二酮類化合物20-21
• 1.4.3 吡啶酮類衍生物21
• 1.4.4 苯亞甲基-噻唑烷-2,4-二酮類21
• 1.4.5 3-芳基-6-氨基-三唑并[4,3-b]噠嗪類21-22
• 1.4.6 喹啉類衍生物22
• 1.4.7 苯并呋喃-2-羧酸類化合物22
• 1.4.8 氯丙嗪類衍生物22-24
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計24-32
• 2.1 目標(biāo)分子研究方向的確定25
• 2.2 分子模擬結(jié)果及生物活性測試結(jié)果分析25-28
• 2.3 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計28-32
• 第三章 目標(biāo)化合物的合成路線設(shè)計32-38
• 3.1 10-DEBC類似物合成路線的設(shè)計32-37
• 3.1.1 2-氯代吩惡嗪及其類似物的合成路線確定32-35
• 3.1.2 C部分的改造路線確定35-36
• 3.1.3 兩個部分對接的路線確定36-37
• 3.2 本課題的研究意義37
• 3.3 本課題的主要研究內(nèi)容37-38
• 第四章 實驗結(jié)果與討論38-50
• 4.1 合成部分的結(jié)果討論38-48
• 4.1.1 2-氯代吩惡嗪及其類似物的探索與討論38-41
• 4.1.2 C部分合成的結(jié)果與討論41-43
• 4.1.3 2-氯代吩惡嗪及其類似物與C部分的對接43-48
• 4.2 活性測定部分的結(jié)果討論48-50
• 第五章 總結(jié)和展望50-52
• 第六章 實驗部分52-62
• 6.1 實驗試劑和藥品52-53
• 6.2 實驗儀器和設(shè)備53
• 6.3 無水試劑的制備53
• 6.4 實驗步驟和方法53-62
• 6.4.1 2,5-二氯硝基苯的合成53-54
• 6.4.2 化合物1的合成54
• 6.4.3 化合物2的合成54-55
• 6.4.4 化合物C的合成55
• 6.4.5 化合物5C2的合成55-56
• 6.4.6 化合物5C3的合成56
• 6.4.7 化合物5C3的合成56
• 6.4.8 化合物5C4的合成56-57
• 6.4.9 化合物5C6的合成57
• 6.4.10 化合物5C7的合成57
• 6.4.11 化合物5C8的合成57
• 6.4.12 化合物5C4’的合成57-58
• 6.4.13 化合物5C6’的合成58
• 6.4.14 化合物C3的合成58-59
• 6.4.15 化合物C4的合成59
• 6.4.16 化合物C1(1)的合成59
• 6.4.17 化合物C1的合成59-60
• 6.4.18 化合物C2(1)的合成60
• 6.4.19 化合物C2的合成60
• 6.4.20 化合物B的合成60
• 6.4.21 化合物B2(1)的合成60
• 6.4.22 化合物B2的合成60
• 6.4.23 化合物5的合成60-61
• 6.4.24 化合物A的合成61
• 6.4.25 化合物A2(1)的合成61
• 6.4.26 化合物A2的合成61
• 6.4.27 化合物A3的合成61
• 6.4.28 化合物A4的合成61-62
• 參考文獻(xiàn)62-68
• 附錄68-86
• 致謝86-88
• 作者及導(dǎo)師簡介88-90
• 附件90-92

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