本文關(guān)鍵詞：廣譜沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：沙粒病毒又名砂粒樣病毒(Arenavirus),是一種遍布全球的具有包膜的RNA病毒,包括10種形態(tài)相似、血清學(xué)相關(guān)的病毒。根據(jù)基因型、血清型和出現(xiàn)地區(qū)可系統(tǒng)地分為兩種類型:舊世界型(the Old World Lineages)(如拉沙熱病毒、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒)和新世界型(the New World Lineages)(如Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有五種人類致病性沙粒病毒,包括拉沙熱病毒(LASV)、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV),Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒。其中三種(即Lassa病毒,Junin病毒、Machupo病毒)可引起嚴(yán)重疾病,死亡率頗高,而Lassa熱具有高度傳染性的特點(diǎn),并可使感染由人傳遞給人。此外,有人發(fā)現(xiàn)沙粒病毒可導(dǎo)致三角帆蚌瘟病的發(fā)生。由于沙粒病毒引起的疾病與流行性出血熱有些相似,尤其是拉沙熱不但能在人群中傳播,而且還可以在水產(chǎn)生物中傳播,對水產(chǎn)養(yǎng)殖類業(yè)產(chǎn)生巨大的損失。因此對沙粒病毒的研究具有重要的意義。因此,開發(fā)出一種安全和有效地治療沙粒病毒的抑制劑迫在眉睫。目前有研究者不斷開發(fā)出以苯并咪唑類衍生物為骨架的沙粒病毒抑制劑如ST-37和ST193,并在ST-193的骨架上繼續(xù)開發(fā)出一系列廣譜沙粒病毒抑制劑。顯然,研究不同取代基對這些沙粒病毒抑制劑藥效的影響有利于為該抑制劑的合成提供指導(dǎo),但迄今尚未有對沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系(three dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)研究。三維定量構(gòu)效關(guān)系研究作為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要手段,日益受到人們的廣泛關(guān)注,在新藥的開發(fā)過程中被越來越廣泛的應(yīng)用。比較分子力場分析法(Comparative Molecular Field Analysis,Co MFA)和在其基礎(chǔ)上開發(fā)的一個(gè)新的比較分子間相識性指數(shù)分析法(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis,Co MSIA)是研究藥物-受體的三維定量構(gòu)效關(guān)系的最通用和標(biāo)準(zhǔn)的方法。本文對一批新合成的廣譜沙粒病毒抑制劑采用了3D-QSAR研究,這類化合物數(shù)據(jù)集有47個(gè)活性分子。研究選擇了Co MFA和Co MSIA法,建立了沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型,在基于配體疊合的基礎(chǔ)上,得到了最好的Co MSIA模型(Q2=0.518,R2ncv=0.972,R2pre=0.911),說明該模型的可靠性和較好預(yù)測能力。此外,由模型的等勢線圖分析得出如下結(jié)論:在Ar2取代基的16號位置引入帶電負(fù)性的大取代基,19號位置引入疏水性基團(tuán);在Ar1取代基的1號位置引入帶正電性的小體積取代基,親水性基團(tuán)能提高抑制活性;對Ar2的17號位置和Ar1的1號位置引入可作為氫鍵受體的基團(tuán)時(shí)有利于增加沙粒病毒抑制劑的活性。這些結(jié)論能夠更好地幫助理解廣譜沙粒病毒抑制劑機(jī)理,為今后的藥物設(shè)計(jì)與合成提供了新思路。
【關(guān)鍵詞】：沙粒病毒 三角帆蚌 沙粒病毒抑制劑 3D-QSAR
【學(xué)位授予單位】：大連海洋大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 第一章 文獻(xiàn)綜述7-25
• 1.1 沙粒病毒7-14
• 1.1.1 沙粒病毒的結(jié)構(gòu)和功能作用7-9
• 1.1.2 沙粒病毒的發(fā)病機(jī)制9
• 1.1.3 沙粒病毒引起人類的相關(guān)疾病9-14
• 1.2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)14-23
• 1.2.1 定量構(gòu)效關(guān)系15-16
• 1.2.2 二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)16-17
• 1.2.3 三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)17-19
• 1.2.4 影響 3D-QSAR模型的重要因素19-20
• 1.2.5 QSAR研究中模型的檢驗(yàn)與評價(jià)20-21
• 1.2.6 藥效團(tuán)模型21-22
• 1.2.7 分子對接22
• 1.2.8 分子動力學(xué)模擬22-23
• 1.3 用于分子模擬計(jì)算的一些常用軟件23-24
• 1.4 存在的問題及研究意義24-25
• 第二章 廣譜沙粒病毒抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系模型25-36
• 2.1 數(shù)據(jù)集的選擇25-27
• 2.2 分子構(gòu)象的優(yōu)化及疊合27-28
• 2.3 CoMFA和CoMSIA分析28
• 2.4 PLS分析28
• 2.5 CoMFA數(shù)學(xué)模型結(jié)果28-30
• 2.6 CoMSIA模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果30-33
• 2.73D-QSAR等勢圖結(jié)果和分析33-34
• 2.8 結(jié)論34-36
• 第三章 研究展望36-37
• 參考文獻(xiàn)37-42
• 附錄42-47
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文47-50
• 致謝50

【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：廣譜沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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