本文關(guān)鍵詞：Ⅱ期臨床劑量反應(yīng)試驗(yàn)中基于不確定參數(shù)模型的劑量估計(jì)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:在新藥研發(fā)過程中探索某種藥物的正確劑量非常關(guān)鍵,近年來,很多同行做了相當(dāng)大的努力一直在改善藥物研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)合適的劑量的效率。然而,盡管有這些努力,由于缺乏足夠的關(guān)于藥物劑量的有效性和安全性的知識,選擇合適劑量依然是新藥臨床試驗(yàn)中需要解決的一個(gè)主要的問題。本研究介紹了一種臨床劑量反應(yīng)試驗(yàn)中進(jìn)行劑量估計(jì)的方法MCP-Mod(Multiple Comparisons and Modeling),以及適用于更復(fù)雜條件的廣義MCP-Mod法。在此基礎(chǔ)上,通過模擬研究探討MCP-Mod法在確定藥物有效性的檢驗(yàn)效能、模型選擇的正確率以及劑量估計(jì)的精確度這三方面的表現(xiàn),并將該方法應(yīng)用于臨床新藥研發(fā)數(shù)據(jù)中,估計(jì)出該藥物的最小有效劑量。該方法為解決Ⅱ期臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系是否成立并且選擇一個(gè)合適的劑量用于后續(xù)驗(yàn)證性研究提供依據(jù)。方法:本研究首先分別介紹了MCP-Mod法以及廣義MCP-Mod法的應(yīng)用條件以及基本原理。然后通過模擬研究產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù),參數(shù)設(shè)置分別為:5種劑量水平d=0、0.05、0.2、0.6、1;每組劑量下有6種樣本量n=10、25、50、75、100、150;9種常用的參數(shù)模型:常數(shù)模型、線性模型、對數(shù)線性模型、Emax模型、二次項(xiàng)模型、指數(shù)模型、logistic模型、D-logistic模型以及convex模型。根據(jù)以上三種條件產(chǎn)生不同類型的劑量反應(yīng)數(shù)據(jù),并用R包MCP-Mod對各種數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,評價(jià)MCP-Mod法在確定藥物有效的檢驗(yàn)效能、模型選擇的正確率以及劑量估計(jì)的精確度三方面的表現(xiàn)。最后用新藥研究劑量探索試驗(yàn)的實(shí)例詳細(xì)說明MCP-Mod方法估計(jì)藥物的最小有效劑量的過程。結(jié)果:模擬研究中,在確定藥物有效的檢驗(yàn)效能方面:6組樣本量下常數(shù)函數(shù)模型檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系成立的效能近似于檢驗(yàn)水準(zhǔn)a(28)0.05;而其它參數(shù)模型隨著樣本量增大則該方法檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系的效能越高。在模型選擇正確率方面:各種參數(shù)模型的識別度隨著樣本量增大而增大;在6種候選模型數(shù)據(jù)中指數(shù)模型和二次項(xiàng)模型的識別度較高,而線性函數(shù)和對數(shù)線性函數(shù)的識別度較低。D-Logistic函數(shù)可由二次項(xiàng)函數(shù)擬合,并且隨著樣本量增加擬合概率增加;而convex函數(shù)可由指數(shù)函數(shù)擬合,隨著樣本量增加擬合概率增加。在劑量估計(jì)的精確度方面:MêD_1估計(jì)量低估了目標(biāo)劑量,而MêD_3估計(jì)量則高估了目標(biāo)劑量,MêD_2與目標(biāo)劑量更接近,因此我們認(rèn)為MêD_2估計(jì)量的一致性更好。隨著樣本量增大,劑量估計(jì)的精確度也增加了。另外,對于不同的參數(shù)模型,劑量估計(jì)的精確度也不相同。實(shí)例中,不同的模型選擇標(biāo)準(zhǔn)會導(dǎo)致不同的最小有效劑量估計(jì)值。結(jié)論:MCP-Mod法不僅對是否能建立劑量反應(yīng)關(guān)系有較高的檢驗(yàn)效能,而且模型選擇的正確率以及劑量估計(jì)的精確度也比較高,因此該方法對于解決Ⅱ期臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系是否成立并且選擇一個(gè)合適的劑量用于后續(xù)驗(yàn)證性研究的問題是非常有效的。
【關(guān)鍵詞】：參數(shù)模型 多重比較 劑量反應(yīng)關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R969.4
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 前言10-13
• 1 MCP-Mod方法簡介13-22
• 1.1 概述13-14
• 1.2 劑量反應(yīng)研究的參數(shù)模型14-19
• 1.3 劑量探索研究的多重比較過程19-22
• 2 廣義MCP-Mod方法簡介22-26
• 2.1 廣義MCP-Mod概述22-23
• 2.2 廣義方法MCP-Mod的基本概念23-24
• 2.3 多重比較過程的實(shí)施24
• 2.4 Mod過程的實(shí)施24-26
• 3 模擬分析26-32
• 3.1 模擬分析目的26
• 3.2 模擬分析設(shè)計(jì)26-27
• 3.3 模擬分析結(jié)果27-32
• 4 實(shí)例分析32-35
• 4.1 正態(tài)數(shù)據(jù)劑量反應(yīng)研究32-35
• 5 討論35-36
• 參考文獻(xiàn)36-38
• 綜述38-47
• 參考文獻(xiàn)46-47
• 致謝47-48
• 在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果48-49
• 個(gè)人簡歷49

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本文編號：285613