本文關(guān)鍵詞：核酸—配體分子對(duì)接方法的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：作為一種可靠的藥物設(shè)計(jì)方法,分子對(duì)接方法現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)領(lǐng)域。高效的構(gòu)象搜索方法與精確的打分函數(shù)是評(píng)價(jià)分子對(duì)接方法精度的兩個(gè)關(guān)鍵因素。其中,打分函數(shù)不僅是構(gòu)象搜索方向的依據(jù),也是區(qū)分活性構(gòu)象與非活性構(gòu)象的依據(jù)。因此,發(fā)展精確的打分函數(shù)和分子對(duì)接方法是藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的重要研究方向之一。核酸包括脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)和核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA),是生物體內(nèi)遺傳信息的攜帶者和傳遞者,控制著生命活動(dòng)的各個(gè)進(jìn)程。近年來,與核酸相關(guān)的多種疾病機(jī)制逐漸為人們所認(rèn)識(shí),以核酸為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)也越來越受到人們的關(guān)注。盡管打分函數(shù)和分子對(duì)接方法歷經(jīng)一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展,已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,然而,現(xiàn)有方法大多面向蛋白質(zhì)-配體體系發(fā)展而來,針對(duì)核酸-配體體系的方法仍然或缺。此外,由于核酸與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)等不同,適用于蛋白質(zhì)-配體體系的打分函數(shù)與分子對(duì)接方法并不一定適用于核酸-配體體系。因此,針對(duì)核酸-配體體系,發(fā)展DNA-配體和RNA-配體的打分函數(shù)和分子對(duì)接方法仍是藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域亟待解決的問題之一。 本文分別以DNA和RNA為研究對(duì)象,集中于研究和發(fā)展DNA-配體和RNA-配體的打分函數(shù)與分子對(duì)接方法。在第2章中,本文以DNA-配體為研究體系,對(duì)本課題組前期發(fā)展的DNA-配體分子對(duì)接方法iDNASBinder與其他主流分子對(duì)接方法(如AutoDock和Glide等)的計(jì)算模擬精度進(jìn)行測(cè)試評(píng)估,結(jié)果表明iDNASBinder在DNA-配體活性結(jié)合模式的預(yù)測(cè)以及打分函數(shù)的敏感性方面均顯著優(yōu)于其他方法,為基于DNA的藥物設(shè)計(jì)方法提供了方法基礎(chǔ)。在第3章中,本文以RNA-配體為研究體系,基于反玻爾茲曼統(tǒng)計(jì)原理,通過統(tǒng)計(jì)RNA-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),發(fā)展了RNA-配體知識(shí)型打分函數(shù),并依據(jù)AMBER力場(chǎng)的分子間作用函數(shù)形式和其針對(duì)RNA體系的力場(chǎng)參數(shù),發(fā)展了RNA-配體力場(chǎng)型打分函數(shù),設(shè)計(jì)了RNA-配體分子對(duì)接多目標(biāo)優(yōu)化模型,最終發(fā)展了RNA-配體的分子對(duì)接方法RNABinder,針對(duì)45個(gè)RNA-配體復(fù)合物的測(cè)試集,通過與其他分子對(duì)接方法(如AutoDock和Glide)的對(duì)比測(cè)試發(fā)現(xiàn),RNABinder的復(fù)原率為40.00%,優(yōu)于Glide SP(35.56%)和Glide XP(33.33%),但低于AutoDock的復(fù)原率(68.89%),表明RNABinder可以較為理想地識(shí)別RNA-配體活性結(jié)合模式,具有相對(duì)較高的計(jì)算可靠性。 綜上所述,本文針對(duì)核酸體系,研究了DNA-配體分子對(duì)接方法,發(fā)展了RNA-配體分子對(duì)接方法RNABinder,為靶向核酸的藥物設(shè)計(jì)提供了有力的依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：核酸 藥物設(shè)計(jì) 打分函數(shù) 分子對(duì)接
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R91-39
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒言10-20
• 1.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法簡(jiǎn)介10
• 1.2 分子對(duì)接方法的發(fā)展10-16
• 1.2.1 分子對(duì)接的理論基礎(chǔ)與方法簡(jiǎn)介11-12
• 1.2.2 分子構(gòu)象采樣方法概述12
• 1.2.3 打分函數(shù)12-16
• 1.3 針對(duì)核酸的分子對(duì)接方法16-18
• 1.3.1 核酸在藥物研發(fā)中的意義16-17
• 1.3.2 針對(duì)核酸體系的分子對(duì)接方法的研究現(xiàn)狀17-18
• 1.4 本文的主要研究思路與內(nèi)容18-19
• 1.5 本章小結(jié)19-20
• 第2章 DNA-配體分子對(duì)接方法的研究20-32
• 2.1 研究背景與意義20-22
• 2.1.1 DNA靶標(biāo)簡(jiǎn)介20-21
• 2.1.2 iDNASBinder方法簡(jiǎn)介21-22
• 2.2 方法流程22-25
• 2.2.1 測(cè)試集的準(zhǔn)備與處理22
• 2.2.2 對(duì)接精度測(cè)試22-23
• 2.2.3 虛擬篩選精度測(cè)試23-24
• 2.2.4 iDNASBinder對(duì)配體與DNA序列的選擇性識(shí)別性評(píng)估24-25
• 2.3 結(jié)果與討論25-30
• 2.3.1 對(duì)接精度測(cè)試結(jié)果25-29
• 2.3.2 虛擬篩選精度測(cè)試結(jié)果29
• 2.3.3 iDNASBinder對(duì)配體與DNA堿基序列選擇性識(shí)別模擬結(jié)果29-30
• 2.4 本章小結(jié)30-32
• 第3章 RNA-配體分子對(duì)接方法RNABinder的發(fā)展32-52
• 3.1 研究背景與意義32-33
• 3.1.1 RNA靶標(biāo)簡(jiǎn)介32-33
• 3.2 RNABinder的算法設(shè)計(jì)33-43
• 3.2.1 RNA-配體打分函數(shù)的設(shè)計(jì)33-39
• 3.2.2 RNABinder的設(shè)計(jì)39-43
• 3.3 結(jié)果與討論43-51
• 3.3.1 RNA-配體知識(shí)型打分函數(shù)43-45
• 3.3.2 RNABinder的精度測(cè)試45-48
• 3.3.3 RNABinder的虛擬篩選精度測(cè)評(píng)48-51
• 3.4 本章小結(jié)51-52
• 第4章 全文總結(jié)與展望52-54
• 4.1 全文總結(jié)52-53
• 4.2 展望53-54
• 參考文獻(xiàn)54-64
• 碩士期間發(fā)表論文64-65
• 致謝65-67
• 附錄167-68

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 徐珩,劉謙;DNA復(fù)制調(diào)控與人類重大疾病——我國(guó)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)中長(zhǎng)期戰(zhàn)略發(fā)展的一個(gè)方向[J];中國(guó)生物工程雜志;2003年10期

  本文關(guān)鍵詞：核酸—配體分子對(duì)接方法的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：280398