本文關(guān)鍵詞：用于肺部給藥的化療藥共傳遞體系的構(gòu)建與抗腫瘤研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：癌癥，又稱為惡性腫瘤，當(dāng)前為止已成為威脅人類安康和性命的主要因素之一。截至到2013年，若按照死亡率排名，肺癌排在第一位。引起肺癌的原因有很多，吸入污染物和抽煙都是肺癌的主要誘因，而且隨著工業(yè)的快速發(fā)展帶來的空氣污染加劇以及人類生活方式的快速變化，肺癌的發(fā)病率和死亡率都有增高的趨勢(shì)。 由于腫瘤散布在肺部組織中，通過外科手術(shù)難以完全切除，目前化療或者放射性治療是傳統(tǒng)治療肺癌的方法，但存在副作用大、對(duì)機(jī)體傷害大、復(fù)發(fā)率高等缺陷，特別對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者很難達(dá)到良好的遠(yuǎn)期治療效果。肺部癌癥治療的一個(gè)關(guān)鍵因素是將治療性藥物或者基因運(yùn)載到肺中，比較常見的運(yùn)載方式是采用靜脈注射通過體循環(huán)將藥物或基因運(yùn)載到肺中，然而，靜脈注射的方式存在多個(gè)缺點(diǎn)，如毒性大、體循環(huán)過程中藥物或基因濃度降低、藥物或基因易降解且難以到達(dá)靶器官等缺點(diǎn)。肺部給藥系統(tǒng)（Pulmonary Drug DeliverySystem, PDDS）指能將藥物通過呼吸道傳遞到肺部，從而產(chǎn)生局部或全身治療效果的給藥系統(tǒng)。與靜脈給藥相比，肺部給藥具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，該給藥途徑可以使藥物或基因在肺部腫瘤組織中快速達(dá)到高濃度水平并減少在其它正常組織內(nèi)的分布，能夠?qū)崿F(xiàn)定量，且對(duì)正常組織毒副作用低。此外，肺部組織擁有比較大的吸收表面積，從而避免初級(jí)代謝降解。 本論文研究的主要目的是制備出幾種細(xì)胞毒性低且適合氣管肺部噴霧給藥和體內(nèi)應(yīng)用的高分子藥物/藥物共傳遞載體，為肺轉(zhuǎn)移癌的治療提供一種新的治療方法，同時(shí)為高分子載體在臨床上應(yīng)用提供基礎(chǔ)研究。 本文采用聚谷氨酸載體為基礎(chǔ)，制出結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、制備過程容易、有效且實(shí)用的高分子納米載體。載體模型分別是：線性載體聚乙二醇-聚谷氨酸（mPEG-b-PLG）與超支化載體聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚谷氨酸（mPEG-OEI-PLG），然后將小分子化療藥物阿霉素（DOX）與順鉑（CDDP）以復(fù)合與絡(luò)合的方式擔(dān)載到載體上，從而制備出高分子納米載藥顆粒。納米載藥顆粒通過氣管噴霧注射器直接噴射到肺中，隨后，化療藥DOX和CDDP在腫瘤細(xì)胞低pH內(nèi)涵體環(huán)境下緩慢釋放，并進(jìn)入到細(xì)胞核中發(fā)揮藥效；高分子納米載體發(fā)生降解代謝出體外，最終對(duì)肺轉(zhuǎn)移癌起到抑制和治療的作用。本論文通過上述研究，得出如下結(jié)論： （1）以mPEG-NH2為大分子引發(fā)劑，從而引發(fā)BLG-NCA開環(huán)聚合，得到mPEG-b-PBLG，最后再脫掉芐基保護(hù)基團(tuán)得到mPEG-b-PLG。然后將小分子化療藥物DOX和CDDP分別通過靜電復(fù)合與絡(luò)合擔(dān)載到mPEG-b-PLG上。分別制備出單載體系：mPEG-b-PLG-DOX和mPEG-b-PLG-CDDP以及共載體系：mPEG-b-PLG-DOX-CDDP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同pH條件下，共載體系mPEG-b-PLG-DOX-CDDP中的DOX和CDDP在腫瘤酸性條件下釋放的較多，中性條件釋放較少，并且比單載體系釋放的慢；激光共聚焦結(jié)果進(jìn)一步說明了mPEG-b-PLG-DOX-CDDP材料在腫瘤環(huán)境下，DOX斷裂，不斷發(fā)揮藥效；MTT研究結(jié)果表明，共載體系能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，共載體系與單載體系相比，能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且HE染色結(jié)果表明，對(duì)臟器基本沒有損傷作用，說明肺部給藥能有效提高藥物濃度，且降低毒副作用；體內(nèi)分布結(jié)果顯示，與靜脈給藥相比，采用肺部給藥的方式使得藥物載體系統(tǒng)在肺部沉積多且時(shí)間長(zhǎng)；DOX在肺部組織聚集情況分析結(jié)果表明，經(jīng)肺部給藥后，DOX在腫瘤部位比在正常組織內(nèi)富集的多，說明藥物在腫瘤部位能很好地發(fā)揮作用，而對(duì)正常組織影響不大。 （2）以mPEG-NHS與OEI600按1：1的摩爾比反應(yīng)，將mPEG接到OEI6上，之后以mPEG-OEI為引發(fā)劑，從而引發(fā)BLG-NCA開環(huán)聚合，得到mPEG-OEI-PBLG，通過脫保護(hù)得到氨基酸多臂共聚物（mPEG-OEI-PLG）。以mPEG-OEI-PLG為載體，分別復(fù)合DOX與絡(luò)合CDDP。體外釋放行為結(jié)果表明，在不同pH下，mPEG-OEI-PLG中的DOX釋放行為不同，尤其是在酸性條件下，釋放的較多；激光共聚焦結(jié)果顯示，不同于游離的小分子化療藥DOX（DOX通過滲透的方式進(jìn)入細(xì)胞膜），納米載藥顆粒是通過內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞膜的，這樣更能有效延長(zhǎng)藥物的聚集時(shí)間。共載體系抑瘤效果評(píng)價(jià)表明，共載體系肺部圖片瘤明顯減少甚至消失，肺部重量明顯降低；HE染色結(jié)果表明，對(duì)其它臟器基本沒有損傷作用。且治療過程中的體重曲線表明，各個(gè)治療組的體重?zé)o差別，說明該給藥方式和藥物具有安全性；DOX和CDDP在體內(nèi)的分布情況結(jié)果顯示，尾靜脈給藥后，大部分藥物分布在肝臟、腎臟部位，藥物在肺部分布的量很少。24h后，大部分藥物被排出體外，而肺部給藥后，，大部分藥物沉積在肺部不斷的發(fā)揮作用，且沉積的時(shí)間比較長(zhǎng)。7d后，肺部仍然能檢測(cè)到可見的熒光信號(hào)。藥物在肺部組織聚集情況分析表明，經(jīng)肺部給藥后，藥物和基因均在腫瘤部位比在正常組織內(nèi)富集的多。
【關(guān)鍵詞】：肺部給藥 高分子載體 化療藥 共傳遞 抗腫瘤
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943;R96
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-15
• 第1章 緒論15-29
• 1.1 癌癥發(fā)展現(xiàn)狀15-16
• 1.2 肺部給藥研究現(xiàn)狀16-21
• 1.2.1 肺部生理結(jié)構(gòu)17-18
• 1.2.2 肺部給藥系統(tǒng)的劑型分類18-19
• 1.2.3 肺部給藥劑型和裝置19-21
• 1.3 用于肺部給藥的藥物傳遞體系21-27
• 1.3.1 用于肺部給藥的化療藥21-25
• 1.3.2 阿霉素25-26
• 1.3.3 順鉑26-27
• 1.4 研究?jī)?nèi)容和目的27-29
• 第2章 實(shí)驗(yàn)試劑與器材29-33
• 2.1 試劑29-31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)儀器31-33
• 第3章 線性 mPEG-b-PLG-DOX-CDDP 的制備與抗腫瘤研究33-59
• 3.1 前言33-34
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分34-39
• 3.2.1 材料的制備34-36
• 3.2.2 電位和粒徑的測(cè)試36
• 3.2.3 藥物的釋放36-37
• 3.2.4 內(nèi)吞測(cè)試37
• 3.2.5 細(xì)胞毒性測(cè)試37-38
• 3.2.6 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)38-39
• 3.2.7 組織切片分析39
• 3.2.8 體內(nèi)分布39
• 3.3 結(jié)果與討論39-57
• 3.3.1 mPEG-b-PLG、mPEG-b-PLG-DOX-CDDP 的合成及核磁分析39-41
• 3.3.2 電位和粒徑測(cè)試41-42
• 3.3.3 體外藥物釋放結(jié)果分析42-44
• 3.3.4 細(xì)胞內(nèi)吞行為44-46
• 3.3.5 細(xì)胞毒性46-48
• 3.3.6 肺部給藥操作方法48-49
• 3.3.7 體重分析49-50
• 3.3.8 抗腫瘤效果分析50-54
• 3.3.9 體內(nèi)分布結(jié)果54-56
• 3.3.10 DOX 在肺部組織聚集情況分析56-57
• 3.4 本章小結(jié)57-59
• 第4章 超支化藥物共傳遞體系的制備及抗腫瘤研究59-83
• 4.1 前言59
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分59-64
• 4.2.1 材料的制備59-61
• 4.2.2 電位和粒徑的測(cè)試61
• 4.2.3 藥物的釋放61-62
• 4.2.4 細(xì)胞內(nèi)吞測(cè)試62
• 4.2.5 細(xì)胞毒性測(cè)試62-63
• 4.2.6 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)63
• 4.2.7 體內(nèi)分布63
• 4.2.8 DOX 在肺部組織聚集情況分析63-64
• 4.3 結(jié)果與討論64-81
• 4.3.1 mPEG-OEI-PLG-DOX-CDDP 的合成64-66
• 4.3.2 核磁分析66-67
• 4.3.3 電位和粒徑測(cè)試結(jié)果67-68
• 4.3.4 體外釋放結(jié)果分析68-70
• 4.3.5 細(xì)胞內(nèi)吞行為70-72
• 4.3.6 細(xì)胞毒性72-73
• 4.3.7 體重分析73-74
• 4.3.8 抗腫瘤效果分析74-77
• 4.3.9 體內(nèi)分布結(jié)果分析77-80
• 4.3.10 DOX 在肺部組織聚集情況分析80-81
• 4.4 本章小結(jié)81-83
• 第5章 全文結(jié)論與展望83-85
• 5.1 全文結(jié)論83
• 5.2 展望83-85
• 參考文獻(xiàn)85-96
• 致謝96-97
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷97-98
• 碩士期間取得的研究成果98

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 王燕英;蔡映云;;氣霧劑在呼吸系統(tǒng)疾病中的合理應(yīng)用[J];藥學(xué)服務(wù)與研究;2008年02期

2 江榮高,王立青,劉衡,王春龍,潘衛(wèi)三;干粉吸入器及其進(jìn)展[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2005年10期

  本文關(guān)鍵詞：用于肺部給藥的化療藥共傳遞體系的構(gòu)建與抗腫瘤研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：279968