本文關(guān)鍵詞：電噴霧質(zhì)譜在抗生素類藥物中的分析研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

　　摘 要 電噴霧提供相對簡單的方法使非揮發(fā)性的溶劑形成氣態(tài)，與此同時質(zhì)譜技術(shù)提供更直接、靈敏度好的檢測，使電噴霧質(zhì)譜在天然藥物化學(xué)中天然產(chǎn)物的提取、藥物分析中生物體內(nèi)的代謝、以及生物化學(xué)中具有生理活性的多肽和蛋白質(zhì)檢測等方面具有優(yōu)勢，電噴霧質(zhì)譜可以檢測低濃度，得到高準(zhǔn)確性結(jié)果。本文就近年來電噴霧質(zhì)譜在醫(yī)藥中的應(yīng)用進行綜述。
　　關(guān)鍵詞 電噴霧 質(zhì)譜 定性分析 藥物代謝 蛋白質(zhì)研究
　　近年來，隨著醫(yī)藥的不斷發(fā)展，天然藥物化學(xué)中天然產(chǎn)物的提取產(chǎn)物，藥物分析中生物體內(nèi)的代謝研究，還有生物化學(xué)中具有生理活性的多肽和蛋白質(zhì)，逐漸成為當(dāng)前研究熱點[1]；后基因組學(xué)的蛋白組學(xué)，在目前也顯得相當(dāng)活躍，而其中很多高極性、難揮發(fā)、熱不穩(wěn)定的大分子有機化合物出現(xiàn)，對其檢測有難度。質(zhì)譜作為一種分析檢測手段已經(jīng)出現(xiàn)幾十年，電噴霧質(zhì)譜（ESI-MS）也已發(fā)展十幾年，成為一種通用質(zhì)譜技術(shù)，它所涵蓋的分析應(yīng)用領(lǐng)域極其廣泛，電噴霧質(zhì)譜的出現(xiàn)解決不揮發(fā)和熱不穩(wěn)定等化合物的分析，應(yīng)用于中、高極性的化合物，可以檢測的分子質(zhì)量范圍從300～2000u的小分子化合物到分子質(zhì)量超過15000u的生物大分子[2]，對于蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子在電噴霧質(zhì)譜中容易形成多電荷峰，分子量測定準(zhǔn)確度高，現(xiàn)今電噴霧質(zhì)譜成為藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域重要的標(biāo)志性工具，在定性腫瘤差異蛋白方面更是重要的工具，，擁有良好的前景。
　　1 電噴霧質(zhì)譜特點
　　1.1 電噴霧質(zhì)譜的發(fā)展
　　電噴霧和質(zhì)譜成功地結(jié)合，是由Dole及其合作者在1968年發(fā)表論文中首次闡述；1984年Yamashita和Fenn發(fā)表的論文更清晰地闡述電噴霧電離機理，并認(rèn)為可以用作液質(zhì)聯(lián)用（LC/MS）的接口；20世紀(jì)90年代，儀器制造和實際應(yīng)用都表現(xiàn)出高速增長和全面發(fā)展的態(tài)勢。1989年，報告ESI離子源與傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜聯(lián)用成功范例；1991年，Sin，Boyle和Whitehouse報道電噴霧/飛行時間質(zhì)譜，實現(xiàn)更高的準(zhǔn)確度，更高的分辨率；隨后離子阱電噴霧質(zhì)譜、電噴霧-四級桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜儀（ESI-Q-TOF-MS）為代表的儀器在各行業(yè)應(yīng)用開來。
　　1.2 電噴霧過程
　　將溶于極性、揮發(fā)性溶劑（如甲醇，乙腈，丙酮等）的樣品溶液通過電噴針傳輸，在電場作用下形成泰勒錐，在電噴針尖部形成霧狀正或負(fù)離子富集，液滴通過溶劑的揮發(fā)逐漸縮小，其表面上的電荷密度不斷增大；當(dāng)電荷之間的排斥力克服表面張力時，液滴分裂，產(chǎn)生單個多電荷離子；生出的樣品氣相離子經(jīng)質(zhì)量分析器分析，從而測出它們的質(zhì)荷比[3～6] 。
　　1.3 電噴霧電離的優(yōu)勢
　　電噴霧電離為一種軟電離方式，即給樣品較小的電離能量，可以得到不穩(wěn)定化合物的分子離子峰，且譜圖簡單，主要用于定性分析。Loo等 [7]歸納出電噴霧質(zhì)譜的4“S”特點：即靈敏（ Sensitivity）、快（Speed） 、專一（Specificity），并能直接給出化學(xué)計量比（stoichiomotry）。電噴霧質(zhì)譜的成功在于2個重要的部分，電噴霧提供相對簡單的方法使非揮發(fā)性的溶劑形成氣態(tài)，與此同時質(zhì)譜提供更直接、靈敏度好的檢測[8]。電噴霧質(zhì)譜可以檢測阿摩爾級別濃度的樣品[2]，并且ESI可在一級質(zhì)譜（MS）條件下獲得很強的待測物準(zhǔn)分子離子峰，并且可借助MSn（n=2～10）對準(zhǔn)分子離子進行多級裂解，進而獲得更為豐富的結(jié)果信息[9]。ESI已成為一種成熟、高靈敏、快速的質(zhì)譜技術(shù)。比較質(zhì)譜的離子源（見表1），可以看出ESI的優(yōu)勢所在。
　　2 近期電噴霧質(zhì)譜進展
　　近年來，電噴霧質(zhì)譜已經(jīng)不限于小分子的檢測，伴隨著蛋白組學(xué)、基因組學(xué)的發(fā)展，帶動生物大分子分析的發(fā)展。蛋白等大分子化合物樣品量少，不適合過于復(fù)雜的預(yù)處理過程，很多專家致力于提高該技術(shù)的離子化效率及減少樣品預(yù)處理過程，能對復(fù)雜基體中的分析物進行簡單、快速、實時分析。新發(fā)展出極低流速下的電噴霧質(zhì)譜，被稱為納升電噴霧質(zhì)譜（nanoESI/MS），電噴霧流速采用納升級流速，流速低，產(chǎn)生的液滴體積小，穩(wěn)定液流的流量越低，則電離效率幾乎隨之成比例地提高，對于蛋白樣品量小的物質(zhì)可以減少樣品消耗量，又不會減弱信號強度，導(dǎo)致去溶劑化效率、離子化效率及離子轉(zhuǎn)移至分析器的效率都比常規(guī)ESI源高，而且噴霧穩(wěn)定性好[10]。對于電噴霧電離方式也發(fā)展出電噴霧解吸電離DESI、電噴霧萃取電離EESI 等，表2中按先后順序總結(jié)電噴霧電離方式的發(fā)展。這些電離方式大多不經(jīng)過樣品預(yù)處理，可以進行實時、快速的質(zhì)譜分析。
　　電噴霧的首要問題是樣品的高純度，因為一些不純的物質(zhì)易導(dǎo)致毛細(xì)管噴霧堵塞。近些年來，為避免ESI 堵塞，出現(xiàn)一些非毛細(xì)管噴射技術(shù)，這些技術(shù)利用不同的材料尖端形成電噴霧，如銅線及不銹鋼針，用放電針為材料，直接離子化，避免毛細(xì)管堵塞現(xiàn)象，樣品損失也減少，更適合微量樣品的檢測。最近，紙、牙簽等尖端噴霧技術(shù)都成功地用于復(fù)雜混合樣品的分析，使紙兼有導(dǎo)電和分離的作用，這項技術(shù)可以檢測很多組織，對于醫(yī)藥中穿刺活檢都可以進行檢測，使得檢測更方便、快捷[11]。
　　電噴霧質(zhì)譜一般與液相質(zhì)譜聯(lián)用較多，進行分離鑒定，而一些新的液相色譜（ LC） 分離技術(shù)，例如超高效液相色譜（ UPLC） 和快速高分離液相色譜（ RRLC），研究新液相色譜和電噴霧質(zhì)譜的連接，更好、更快地完成醫(yī)藥測定鑒定過程。郭小芳等[12]采用RRLC-ESI-MS方式在20min測定生物堿類成分，馬長振等[13]用UPLC-ESI-MS測定白茅根的分析，僅在35min內(nèi)完成鑒定工作。這些新出現(xiàn)的電噴霧質(zhì)譜都為更好、更快、更高效地進行分離鑒定做出積極貢獻。
　　3 電噴霧質(zhì)譜在醫(yī)藥中的應(yīng)用
　　3.1 定性分析藥物及天然產(chǎn)物
　　電噴霧質(zhì)譜可以進行多級質(zhì)譜，電噴霧軟電離方式，導(dǎo)致一級全掃描質(zhì)譜中主要得到的是分子離子峰，這種分子離子峰能反映被測物組成的分子量信息；二級串聯(lián)質(zhì)譜（MS2）可直接對粗分離物中的已知成分進行快速鑒定，還可以對樣品中具有相同生藥來源的未知化合物進行結(jié)構(gòu)預(yù)測。這為天然產(chǎn)物的物質(zhì)組成分析提供一種簡單、快速、靈敏的方法，簡化繁瑣的分離、純化過程[14]。 　　天然產(chǎn)物是新藥開發(fā)的重要部分，目前使用的很多藥物都直接或間接來自天然產(chǎn)物。許國旺等[15]人采用傅里葉變換電噴霧質(zhì)譜用于鑒定丙二�；藚⒃碥�，加入甲酸銨流動相進行優(yōu)化，選定濃度為15mM，譜圖效果最好，電噴霧為負(fù)離子模式，丙二�；藚⒃碥盏亩嗉壻|(zhì)譜具有特征的中性丟失信息，中性丟失44，根據(jù)此特點，可用于該類化合物的定性分析，而最終測定結(jié)果均通過準(zhǔn)確質(zhì)量驗證，實驗測定值與理論值偏差小于2ppm，提供準(zhǔn)確、靈敏的方法。張道來等[16]人采用正離子模式，在60min內(nèi)鑒定羅氏車盤車樣品的13種化合物，還對刺身皂苷進行分析，實驗證明高效液相色譜-電噴霧質(zhì)譜法能克服皂苷類物質(zhì)分子內(nèi)由于寡糖鏈存在導(dǎo)致難鑒別的困難，對于皂苷類化合物的鑒別及結(jié)構(gòu)分析中顯示越來越重要的作用。李娟等[17]等對青蒿素類藥物的質(zhì)譜裂解特征進行分析，采用注射泵直接進樣，正離子分析模式，對準(zhǔn)離子峰進行碰撞誘導(dǎo)解離（CID） 研究，更好、更快地研究青蒿素的代謝以及結(jié)構(gòu)分析。大黃類化合物也是天然產(chǎn)物，馬小紅等[18]采用正負(fù)離子全掃描，同樣進行CID二級掃描，負(fù)離子掃描得到譜圖更清晰，更好地做好特征分析。胡楊等[19]等發(fā)現(xiàn)采用負(fù)離子模式，川穹質(zhì)譜響應(yīng)度高，進而對川穹進行化學(xué)成分分析。吳茱萸也是傳統(tǒng)中藥，高鵬等[20]采用正負(fù)離子模式分別研究裂解方式，并發(fā)現(xiàn)負(fù)離子的響應(yīng)更高、定量更好，對今后半萜吲哚類生物堿的鑒定檢測提供一定實驗基礎(chǔ)。李麗等[21]利用電噴霧質(zhì)譜分析鑒定防風(fēng)中的未知成分，采用正離子模式。
　　而對于抗生素，廖瓊峰等[22]人研究慶大霉素采用電噴霧正離子模式，對其碎片峰進行分析，二級離子打碎，打碎脫去C環(huán)（氨基葡萄糖）碎片，說明C環(huán)與脫氧鏈霉胺之間的碳-氧鍵容易斷裂，可更好地用于今后慶大霉素定性和定量分析�？股卦谑称分械膽�(yīng)用近年來也大受關(guān)注，采用UPLC/MS/MS，乙腈、七氟丁酸水溶液作為流動相，采用正離子電噴霧模式，多反應(yīng)離子監(jiān)測（MRM），僅需時3min，精確度、準(zhǔn)確度良好。方東升[23]利用電噴霧質(zhì)譜為軟電離方式，在全掃描一級質(zhì)譜圖上主要得到的是分子離子峰，通過分析直接得到化合物的分子量，從而推測出金霉素樣品中的雜質(zhì)成分，快速地對金霉素進行監(jiān)控。朱侃等[24]采用質(zhì)譜等一系列方式測定頭孢克洛的結(jié)構(gòu)，采用正離子模式得到頭孢克洛的特征峰和純度�；艏邀惖萚25]采用ESI-Q-TOF-MS青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素及喹諾酮類藥物進行穩(wěn)定性研究。顯示出快速穩(wěn)定、所需樣品少等優(yōu)點，為今后電噴霧質(zhì)譜在抗生素方面的應(yīng)用做一定基礎(chǔ)研究。
　　電噴霧質(zhì)譜在中藥配伍方面也有很重要的影響，越皓等[26]人研究附子不同配伍藥對生物堿的影響和附子中雙酯型生物堿毒性，研究配伍減毒使其更好地發(fā)揮藥效作用，通過分析生附子水煎液的電噴霧質(zhì)譜圖，可以看出生附子中主要的3類生物堿（雙酯型、單酯型和脂類生物堿），以及其他小分子的化合物，然后分別和各種藥材配伍測定驗證，烏頭堿類生物堿在電噴霧條件下形成的離子峰相對強度與其物質(zhì)的量成正比例關(guān)系，電噴霧質(zhì)譜圖中各離子的相對豐度可以說明對應(yīng)離子的相對含量變化，來看清雙酯型是否減少，是否有配伍無毒性。甘遂甘草配伍[27]研究水煎液中巨大戟二萜醇型化合物在質(zhì)譜中離子強度的變化，對萜醇類能更好地檢測。中藥黃芪與當(dāng)歸配伍采用正離子模式一級掃描，得到特征峰后進行二級串聯(lián)質(zhì)譜分析，碰撞能量20%～40%，查看異丙酮類的成分變化，質(zhì)譜譜圖清晰、準(zhǔn)確、靈敏度高[28]。閆靜等[29]根據(jù)生物堿類化合物具有較強質(zhì)子親和勢的特點，利用電噴霧質(zhì)譜在電噴霧電離條件下極易形成質(zhì)子化分子，進行馬錢子與甘草的配伍測定，測定出有毒的成分降低。綜上，利用電噴霧質(zhì)譜技術(shù)可以很好地說明中藥的配伍原則。
　　3.2 現(xiàn)代藥物代謝和藥物動力學(xué)
　　ESI電離特別溫和，成為分析不穩(wěn)定共軛代謝物的適合方法，確定藥物在體內(nèi)的代謝，以評估藥物的安全性、有效性。ESI電離技術(shù)效率高，可以獲得更低的檢測下限，可以用于范圍更大的結(jié)構(gòu)類型。Karthick Vishwanathan
　　等[30]人運用電噴霧質(zhì)譜測定人血漿中的莫西沙星，運用洛美沙星做內(nèi)標(biāo)，定量限為1ng/mL，能更好地檢測出代謝產(chǎn)物，定量采用正離子模式，因為存在氨基和酮基，很容易質(zhì)子化，而且檢測時間短，僅用4min，時間短，靈敏度高。李秋莎等[31]應(yīng)用LC-MS/MS法研究茶多酚在大鼠體內(nèi)的多組分藥動學(xué)，運用負(fù)離子模式，特異性很高，分析樣品僅需4min，大大縮短分析時間，LLOQ能達(dá)到5ng/mL，檢測靈敏度得以提高。
　　萬益群等[32]對人體尿液中黃蝶呤與異黃蝶呤進行測定，蝶呤類化合物采用電噴霧質(zhì)譜起到雙重定性的作用，通過選擇離子來進行定量，能提高靈敏度，2種蝶呤正離子信號較負(fù)離子信號相對強的多，經(jīng)實驗證明，黃蝶呤與異黃蝶呤在ESI+模式中全掃描質(zhì)譜以離子峰[M+H]+穩(wěn)定存在，采用健康人和癌癥的尿液，分別進行定量分析，方法快捷、準(zhǔn)確。
　　ESI離子源能電離80%～90% 的化合物，屬于通用型離子源，適用于多組分篩選[33]。沈保華等[34]用電噴霧質(zhì)譜對血液及尿液中精神藥品及其代謝物的篩選及確證，采用正離子電噴霧，測定56種化合物絕大部分最低檢測限小于0.1ng/mL，建立包含精神藥品及其代謝物共61種化合物的精確相對分子質(zhì)量數(shù)據(jù)庫分析方法，Jun Qian等測定紫杉醇在人血漿中的藥代動力學(xué)，0.3mL血漿，定量下限為1ng/mL。
　　馬海英等[35]檢測糞中黃山藥總皂苷及其代謝產(chǎn)物。整體給予大鼠灌服黃山藥總皂苷于給藥后不同時間，采集尿及血清樣品，用ESI- MS檢測吸收入血成分，測定時選擇負(fù)離子方式檢測，先用全掃描一級質(zhì)譜方式獲得待測物的準(zhǔn)分子離子峰[M- H]–，離子源溫度為120℃，然后用ESI- MSn離子阱技術(shù)對準(zhǔn)分子離子峰及其碎片離子峰進行多級質(zhì)譜分析，獲得相應(yīng)的子離子質(zhì)譜圖。 　　高博彥等[36]測定復(fù)方酸棗仁湯的血漿代謝情況，在負(fù)離子模式下，僅進樣10μL，在60min內(nèi)，梯度洗脫，5%～90%乙腈溶液，檢測到各色譜峰在負(fù)離子模式下的分子離子峰[M-H]–、[M+Cl]–，由分子峰測定可能的分子量，推斷一定的結(jié)果，對比原有成分和人血吸收成分，有些許不同，含皂苷類的物質(zhì)如酸棗仁，一般以原型或者苷元形式存在，一些含揮發(fā)油的物質(zhì)入血較少。
　　周麗君等[37]測定注射用艾普拉唑鈉用丁螺環(huán)酮作為內(nèi)標(biāo)，用比格犬做實驗，最低濃度可以達(dá)到5μg/L，且在5min內(nèi)出峰，采用電噴霧質(zhì)譜簡單快捷，特異性好，進行血藥濃度的測定，與劑量呈線性。
　　陳永婧等[38]利用高分辨電噴霧四級桿飛行時間質(zhì)譜，正離子掃描模式對膀胱癌血清和尿液代謝組學(xué)進行研究，對潛在的標(biāo)志物進行篩選、鑒定，對代謝產(chǎn)物進行分析，對于電噴霧質(zhì)譜而言非�？旖�、方便。楊杰等[39]研究小柴胡湯對抑郁的影響，收集尿液，收集血液，正負(fù)離子同時掃描，看是否能應(yīng)用于現(xiàn)在流行的抑郁疾病。
　　3.3 蛋白質(zhì)方法
　　電噴霧特點在于可產(chǎn)生大分子化合物（肽，蛋白質(zhì)）的多電荷離子，根據(jù)不同電荷數(shù)離子的質(zhì)荷比可準(zhǔn)確計算大分子化合物的分子質(zhì)量和分析復(fù)雜生物介質(zhì)中的樣品，跟傳統(tǒng)的質(zhì)譜相比，擴大檢測的Mr 范圍，提高靈敏度，根據(jù)馬安德等研究多肽的相對分子量問題，用電噴霧質(zhì)譜測定蛋白質(zhì)和多膚的相對分子質(zhì)量，精確度可達(dá)到0.10%～0.01%。遠(yuǎn)比精度只有大約5%的聚丙烯酞膝凝膠電泳、凝膠過濾、蔗糖密度離心法等經(jīng)典的蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量測定技術(shù)更快捷、更精確[40]。它還可與高效液相色譜（HPLC） 和高效毛細(xì)管電泳（CE） 等高效的分離方法相連接，結(jié)合2種系統(tǒng)分離和高靈敏、高準(zhǔn)確度的優(yōu)點，擴大質(zhì)譜在生物領(lǐng)域的應(yīng)用[7]。
　　電噴霧質(zhì)譜對于鑒定凝膠電泳所分離的蛋白質(zhì)提供有力的分析手段，通常途徑是采用雙向電泳的方式，分離出的斑點用胰蛋白酶酶解、提取，再用ESI-MS進行測定。孫明忠等[41]采用雙向膠內(nèi)差異凝膠電泳檢測2，4-二硝基苯磺酸刺激人角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT反應(yīng)情況，選取的膠條做質(zhì)譜分析，膠條的等電點、分子量和質(zhì)譜分析的等電點、分子量基本吻合，進而繼續(xù)對肽段進行研究。曾嶸等[42]結(jié)合雙向電泳，測定膠內(nèi)人肝癌細(xì)胞的蛋白組學(xué)，覆蓋率達(dá)到72.5%，通過正常的肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞進行比對。牟芝蓉等檢測維甲酸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化有關(guān)蛋白質(zhì)，用毛細(xì)管液相色譜和納升電噴霧源串聯(lián)的質(zhì)譜。所有測定均在正離子方式下進行，經(jīng)檢測質(zhì)量準(zhǔn)確度小于0.1。何曉光[43]采用電噴霧質(zhì)譜，正離子噴霧模式，篩選鑒定卵巢癌細(xì)胞乳源調(diào)節(jié)肽，為腫瘤等一系列因素提供治療手段和依據(jù)。郭曄等[44]也用凝膠電泳和電噴霧質(zhì)譜的方法對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的差異細(xì)胞蛋白進行分析測定。而對于N端封閉，測序儀不能很好地測序蛋白，電噴霧質(zhì)譜可以結(jié)合軟件更好地完成測序工作�，F(xiàn)在更多采用免疫共沉淀方法（CO-IP）結(jié)合ESI-MS查看蛋白質(zhì)之間的相互作用。電噴霧質(zhì)譜允許在混合蛋白中蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間的反應(yīng)，如乳清蛋白[45]，用電噴霧質(zhì)譜結(jié)合有關(guān)生化技術(shù)可以進行氨基酸序列分析、蛋白質(zhì)翻譯后修飾的結(jié)構(gòu)推斷等。孫偉等[46]對牛血清蛋白和馬細(xì)胞色素C進行優(yōu)化實驗，采用5%～30%的乙腈洗脫梯度，使得胰酶酶切多肽更好地鑒定出來；進行重復(fù)性實驗時，主要洗脫峰的保留時間差別不超過1min，表明重復(fù)性良好；并研究豐度抑制與高豐度蛋白分子量之間的關(guān)系，驗證高豐度蛋白導(dǎo)致豐度抑制多，結(jié)合質(zhì)譜數(shù)據(jù)依賴的鑒定技術(shù)，導(dǎo)致高豐度的蛋白重復(fù)，低豐度可能檢測不到，檢測結(jié)果冗余蛋白較多。
　　在應(yīng)用質(zhì)譜做蛋白組學(xué)實驗、鑒定肽實驗的時候，離子帶電荷數(shù)受實驗條件影響，比如說，儀器所使用的電壓，還有溶液的濃度和流速等等。明顯的是，ESI過程中肽的性質(zhì)會很大程度地影響電荷數(shù)，比如說氨基酸數(shù)目和種類還有肽的形成等，ESI中肽電荷數(shù)量可以擴大質(zhì)譜儀的檢測極限[47]。
　　4 展望
　　醫(yī)藥生物領(lǐng)域迅速發(fā)展，電噴霧質(zhì)譜的應(yīng)用會更加發(fā)揮它相應(yīng)作用。如何保證樣品損失量少和分析速度快、分析量多是發(fā)展方向。為推斷化學(xué)合成藥物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)提供有效依據(jù)；為現(xiàn)有藥物含量測定提供標(biāo)準(zhǔn)；對藥物代謝研究痕量成分提供準(zhǔn)確定量要求；對于更復(fù)雜成分的中藥提供檢測手段，解決一定的分析難點；對基因重組蛋白及蛋白組的研究等，在這些方面，電噴霧質(zhì)譜有重要理論和實際應(yīng)用意義[48]。
　　目前電噴霧質(zhì)譜的應(yīng)用還存在一些問題，譬如對于大分子樣品消耗較大，分析時間長，蛋白重復(fù)性不好，小分子低豐度蛋白經(jīng)常漏檢等。如何更快、更好地[49]建立高通量的藥物篩選方法、尋找以致病蛋白為靶點的藥物前體分子提供新的手段[50]、建立藥物毒性安全方案等等，以便更好地服務(wù)醫(yī)藥行業(yè)是今后需要提升的方面。
　　參考文獻
　　[1] 梁振.多分離模式/電噴霧質(zhì)譜聯(lián)用方法發(fā)展及相關(guān)基礎(chǔ)研究[D].大連：中國科學(xué)院研究生院， 2005：1-50.
　　[2] B.N.帕拉馬尼克， A.K.甘古利， M.L.格羅斯主編.姜宏鍵， 俞克佳譯.電噴霧質(zhì)譜應(yīng)用技術(shù)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2005.
　　[3] Rolf Ekman， Jerzy Silberring， Ann Westman-Brinkmalm， etc. mass spectrometry instrumentation， interpretation， and applications[M]. USA：A JOHN WILEY & SONS， INC. PUBLICATION， 2009.
　　[4] 陳耀祖， 涂亞平著.有機質(zhì)譜原理及應(yīng)用[M].北京：科學(xué)出版社， 2001：18-20.
　　[5] Manisali， D.D.Y. Chen， and B.B. Schneider， Electrospray ionization source geometry for mass spectrometry： past， present， and future[J]. Trends in Analytical Chemistry， 2006. 25（3）：243-256. 　　[6] 魏開華， 應(yīng)天翼， 等編著.蛋白質(zhì)組學(xué)實驗技術(shù)精編[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版， 2010： 100-140.
　　[7] 林秀麗， 陸瑋潔， 主沉浮.電噴霧質(zhì)譜在藥物和DNA相互作用研究中的應(yīng)用[J].中國生化藥物雜志， 2007， 28（2）：124-125.
　　[8] Ian I. Stewart. Electrospray mass spectrometry： a tool for elemental speciation[J]. Spectrochimica Acta Part B， 1999：1649-1695.
　　[9] 徐遠(yuǎn)金， 李永庫.液相色譜-電噴霧質(zhì)譜聯(lián)用法測定蔬菜中7種有機磷農(nóng)藥殘留量[J].分析測試學(xué)報， 2006， 25（4）：36-40.
　　[10] 秦旸， 徐友宣， 楊樹民， 等.液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用在興奮劑檢測中的應(yīng)用及進展[J].2008， 26（4）： 431-436.
　　[11] 鄢飛燕.新型常壓質(zhì)譜技術(shù)及其在生物樣品分析中的應(yīng)用[D].上海：東華理工大學(xué)， 2012：12-16.
　　[12] 郭小芳， 劉孟華， 彭維， 等.廣東產(chǎn)千里光生物堿類成分研究[J].中藥材2011， 34（5）：724-726.
　　[13] 馬長振， 陳佩東， 張麗， 等.UPLC-ESI-MSn法分析白茅根中的化學(xué)成分[J]. 中成藥， 2010， 32（4）：625-628.
　　[14] 韓鳳梅， 梁智軍， 陳勇馬.兜鈴酸電噴霧質(zhì)譜電離規(guī)律及其藥材指紋圖譜[J].湖北大學(xué)學(xué)報， 2006， （3）：65-58.
　　[15] 孔宏偉， 王梅， 許國旺， 等.HPLC/LTQ-FTMS用于白參中的丙二�；藚⒃碥盏难芯縖J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2009， 11（1）： 190-194.
　　[16] 張道來， 陳軍輝， 周明， 等. 高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在海洋藥用生物化學(xué)成分快速鑒別中的應(yīng)用[J]. 中國海洋大學(xué)學(xué)報， 2010， 40（5）：99-102.
　　[17] 李娟， 宋樹美， 王少敏， 等. 電噴霧質(zhì)譜法研究4種青蒿素類藥物的質(zhì)譜裂解特征[J]. 質(zhì)譜學(xué)報， 2009， 30（3）：148-153.
　　[18] 馬小紅， 沈少林， 韓鳳梅， 等. 大黃蒽醌類化合物電噴霧質(zhì)譜研究[J].湖北大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2006， 28（4）：403-406.
　　[19] 胡楊， 劉春明， 胡蘊梅， 等. 川芎化學(xué)成分的高效液相色譜-電噴霧質(zhì)譜研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥， 2012， 2（8）：1868-1872.
　　[20] 高鵬， 王靈芝， 鄔瑞光， 等. 吳茱萸堿和吳茱萸次堿電噴霧-離子阱質(zhì)譜裂解途徑研究[J]. 藥物分析雜志， 2012， 32（5）：772-774.
　　[21] 李麗， 宗曉菲， 張慧榮. 應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析鑒定防風(fēng)中一種新色原酮類成分[J]. 長春師范學(xué)院學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2012， 31（6）：20-23.
　　[22] 廖瓊峰， 謝智勇， 張蕾， 等.慶大霉素的電噴霧質(zhì)譜分析[J].今日藥學(xué)， 2008，（18）：50-53.
　　[23] 方東升.液相色譜/電噴霧質(zhì)譜聯(lián)用分析金霉素中的雜質(zhì)組分[J].海峽藥學(xué)， 2005， 17（2）：43-46.
　　[24] 朱侃， 陳小青， 馬超， 等. 頭孢克洛結(jié)構(gòu)測定與分析[J]. 藥物分析雜志， 2010， 30（11）：2111-2115.
　　[25] 霍佳麗. 電噴霧質(zhì)譜在抗生素類藥物中的分析研究[D].重慶：重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文， 2012.
　　[26] 越皓， 皮子鳳， 宋鳳瑞， 等.附子不同配伍藥對中生物堿成分的電噴霧質(zhì)譜分析[J].藥學(xué)學(xué)報， 2007， 42（2）：201-205.
　　[27] 劉悅， 楊士斌， 宋鳳瑞， 等.甘遂甘草配伍的電噴霧質(zhì)譜研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2011，29（9）：1990-1993.
　　[28] 劉炎.中藥黃芪炮制及復(fù)方配伍的化學(xué)研究[D].長春：長春中醫(yī)藥大學(xué)， 2007：39-59.
　　[29] 閆靜， 朱海光， 劉志強， 等. 馬錢子與甘草配伍前后生物堿成分的變化規(guī)律[J]. 分析化學(xué)研究簡報， 2007， 35（8）：1218-1220.
　　[30] Karthick Vishwanathan， Michael G. Bartlett， James T. Stewart. Determination of moxifloxacin in human plasma by liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2002，（30）： 961 -968.
　　[31] 李秋莎， 王長遠(yuǎn)， 韓國柱， 等.應(yīng)用LC-MS/MS法研究茶多酚在大鼠體內(nèi)的多組分藥動學(xué)[J].中國新藥雜志， 2011， 20（9）：817-824.
　　[32] 萬益群， 陳林， 譚婷，等.高效液相色譜電噴霧質(zhì)譜同時測定人體尿液中黃蝶呤與異黃蝶呤[J].分析科學(xué)學(xué)報， 2011， 27（5）：561-564.
　　[33] 李曉雯， 沈保華， 江崢， 等.HPLC-LTQ Orbitrap MS對血液尿液中精神藥品的篩選及確證[J].法醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 28（1）：44-48. 　　[34] Jun Qian， Yi-Xuan Wang， Sheng-Min Su， etc. Determination of paclitaxel in human plasma by LC-ESI-MS and its application in a pharmacokinetic study [J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences， 2012，（21）：304-310.
　　[35] 馬海英， 周秋麗， 王本祥.黃山藥總皂苷腸內(nèi)菌代謝及代謝產(chǎn)物吸收的研究[J].中國藥房， 2002， 13（4）：204-205.
　　[36] 高博彥， 孔令義.高效液相色譜電噴霧離子阱質(zhì)譜法初步鑒定復(fù)方酸棗仁湯中化學(xué)物質(zhì)及血漿吸收成分[J].藥學(xué)研究，2010，18（3）：250-252.
　　[37] 周麗君， 李敬來， 王曉英， 等. 高效液相色譜-質(zhì)譜法測定比格犬血漿中的艾普拉唑及其藥代動力學(xué)[J].色譜， 2012， 30（5）：452-456.
　　[38] 陳永婧， 王小華， 黃真真， 等. 膀胱癌血清及尿液代謝組學(xué)研究[J].分析化學(xué)， 2012， 40（9）：1322-1328.
　　[39] 楊杰， 黃丹雪， 鹿秀梅， 等. 小柴胡湯化學(xué)成分及其在抑郁模型大鼠體內(nèi)代謝成分的分析[J].中草藥， 2012， （9）：34-41.
　　[40] 馬安德， 沈梅.電噴霧質(zhì)譜確定多膚化合物的精確相對分子質(zhì)量[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2001， 21（5）：379.
　　[41] 孫明忠， 楊帆， 侯志杰， 等.2D-DIGE-HPLC-nESIMS/MS對2， 4-二硝基苯磺酸損傷HaCaT細(xì)胞差異蛋白質(zhì)的鑒定[J].分析測試學(xué)報， 2011，30（21）：146-151.
　　[42] 曾嶸， 俞利榮， 邵曉霞， 等.電噴霧離子阱質(zhì)譜法鑒定人肝癌細(xì)胞雙向凝膠電泳膠內(nèi)蛋白質(zhì)科學(xué)簡報[J]. 2000， 45（6）： 592-598.
　　[43] 何曉光. 卵巢癌細(xì)胞中乳源免疫調(diào)節(jié)肽受體的篩選、鑒定及其功能的初步研究[D].安徽：安徽醫(yī)科大學(xué)， 2012.
　　[44] 郭曄， 范寶麗， 陳玉梅， 等. TEL/AML1陽性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞差異蛋白組的質(zhì)譜分析[J].中國實驗血液學(xué)雜志， 2010， 18（1）：116-121.
　　[45] Pedro A. Alvarez， Hosahalli S. Ramaswamy， Ashraf A. Ismail. Effect of high-pressure treatment on the electrospray ionization mass spectrometry （ESI-MS） profiles of whey proteins[J]. international dairy journal，2007，17（8）：881-888.
　　[46] 孫偉.液質(zhì)聯(lián)用蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定方法的建立及其在正常人尿蛋白質(zhì)組鑒定中的應(yīng)用[D].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文， 2005.
　　[47] Hui Liu， Jiyang Zhang， Hanchang Sun， etc. The Prediction of Peptide Charge States for Electrospray Ionization in Mass Spectrometry [J].Procedia Environmental Sciences， 2011， （8）： 483-491.
　　[48] 楊芃原， 錢小紅， 盛龍生編著.生物質(zhì)譜技術(shù)與方法[M].北京：科學(xué)出版社， 2005： 312-337.
　　[49] 輦偉奇， 陳正堂.蛋白組學(xué)在臨床腫瘤學(xué)研究中的應(yīng)用及進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)， 2008， 15（4）：382-383.
　　[50] 王獻， 趙文杰. 電噴霧質(zhì)譜的非共價鍵蛋白質(zhì)復(fù)合物研究[J].分析科學(xué)學(xué)報， 2008， 24（4）：479-483.

  本文關(guān)鍵詞：電噴霧質(zhì)譜在抗生素類藥物中的分析研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。