本文關鍵詞：多靶點蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

國際藥學研究雜志　２ ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期

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櫓櫓櫓櫓櫓櫓

綜　　述
櫓櫓櫓櫓櫓櫓

多靶點蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展
劉　靖，王　林 ? ，楊曉明
（ 軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所，北京�。� ０ ０ ８ ５ ０ ）<

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摘要：腫瘤的發(fā)生與發(fā)展涉及多種受體或信號通路網(wǎng)絡。多項研究結(jié)果表明， 多靶點藥物的治療 效果優(yōu)于單靶點藥物， 多靶點抑制腫瘤信號轉(zhuǎn)導是腫瘤防治藥物重要的研究方向。本文根據(jù)化學 結(jié)構(gòu)分類， 對多靶點蛋白酪氨酸激酶抑制劑及其發(fā)展前景做簡要綜述。 關鍵詞：腫瘤；多靶點；酪氨酸激酶抑制劑；抗腫瘤藥；信號轉(zhuǎn)導 中圖分類號：Ｒ ７ ３ ０ ． ５ ３ 　文獻標識碼：Ａ 　文章編號： １ ６ ７ ４ ? ０ ４ ４ ０ （ ２ ０ ０ ９ ） ０ ３ ? ０ １ ６ １ ? １ １

Ｍｕ ｌ ｔ ｉ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ： ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ
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（ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｒ ａ ｄ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，Ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙｏ ｆ Ｍ ｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ，Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ１ ０ ０ ８ ５ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）

Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｔ ｈ ｅｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈａ ｎ ｄｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｎ ｖ ｏ ｌ ｖ ｅｉ ｎｍ ｏ ｒ ｅｔ ｈ ａ ｎｏ ｎ ｅｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓａ ｎ ｄｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｐ ａ ｔ ｈ ? ｗ ａ ｙ ｓ ．Ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｄ ａ ｔ ａ ｈ ａ ｖ ｅ ｓ ｈ ｏ ｗ ｎｔ ｈ ａ ｔ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｃ ｏ ｕ ｌ ｄｂ ｅ ｍ ｕ ｃ ｈｍ ｏ ｒ ｅ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ａ ｎｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ａ ｔ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ．Ｂ ｌ ｏ ｃ ｋ ｉ ｎ ｇ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ ｓ ｓ ｉ ｍ ｕ ｌ ｔ ａ ｎ ｅ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏ ｍ ｅ ａ ｎｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｎ ｅ ｗｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｄ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙ ．Ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ? ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｓ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｅ ｄｂ ａ ｓ ｅ ｄｏ ｎｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ． Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ：ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｓ ；ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ；ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ；ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｔ ｉ ｃａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ；ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ １ 　前言 腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。腫瘤的治療 一直被全世界所密切關注。傳統(tǒng)的化學治療藥物非 特異性地阻斷細胞分裂從而引起細胞死亡， 在殺死 腫瘤細胞的同時， 也破壞了人體正常細胞。許多細 胞毒性藥物治療范圍有限， 且易引起治療相關的不 良反應。而靶向于特異性通路可阻止腫瘤生長并減 少對正常細胞的毒性�？鼓[瘤藥物的開發(fā)已經(jīng)從經(jīng) 驗的隨機篩選過渡到合理的根據(jù)作用機制而靶向于 特異細胞功能異常的藥物開發(fā)
［ １ ］

ｔ ｒ ａ ｓ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ， Ｈ ｅ ｒ ｃ ｅ ｐ ｔ ｉ ｎ ） 和 單克隆抗體曲妥珠單抗 （ 可直接用于非小細胞肺癌表皮生長因子受體的小分 子藥物吉非替尼（ ｇ ｅ ｆ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ） 等。 腫瘤是一種復雜的疾病， 其特征是多種遺傳和 分子的改變影響了細胞的增殖、 存活和分化。腫瘤 的生長和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號通 路， 這使得僅作用于一個靶點不能完全殺滅腫瘤細 胞。因此在臨床中常需要作用于多個影響腫瘤生長 重要環(huán)節(jié)的不同藥物的聯(lián)合應用。 在大多數(shù)情況下， 兩個單靶點藥物聯(lián)用所產(chǎn)生 的不良反應將可能是二者單獨應用時的總和。而且 兩個單靶點藥物的聯(lián)合應用有可能引起藥物的相互 作用， 如對藥物的吸收和代謝產(chǎn)生影響， 即使不產(chǎn)生 相互作用， 這些藥物通常也不能以它們單獨應用時
２ ］ 。作用于多靶點的單一藥物能同時 的劑量聯(lián)用 ［

。許多由靶向策

略所開發(fā)的藥物已經(jīng)應用于臨床并取得了良好的療 效， 如用于治療乳腺癌的作用于 Ｈ Ｅ Ｒ ２跨膜受體的
　 收稿日期： ２ ０ ０ ９ ? ０ ２ ? １ ２ 　 基金項目： 國家 ９ ７ ３計劃資助項目（ Ｎ ｏ ． ２ ０ ０ ４ Ｃ Ｂ ５ １ ８ ９ ０ ３ ） 　 作者簡介： 劉 　 靖， 男， 在 讀博士 研究 生， 研究 方向： 藥 物化學， Ｔ ｅ ｌ ： ０ １ ０ ? ６ ６ ９ ３ ２ ２ ３ ９ ， Ｅ ? ｍ ａ ｉ ｌ ： ａ ｄ ｍ ｌ ｉ ｕ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ 王　 林， 男， 研究員， 博士生導師， 研究方向： 新藥設計 ?通訊作者： 與合成， Ｔ ｅ ｌ ： ０ １ ０ ? ６ ６ ９ ３ ２ ２ ３ ９ ， Ｅ ? ｍ ａ ｉ ｌ ： ｗ ａ ｎ ｇ ｌ ｉ ｎ ０ ７ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ

作用于某一疾病相關病原體的多個分子靶點， 產(chǎn)生
３ ］ 多種藥理活性 ［ 。相對于單靶點藥物和多種單靶

點藥物聯(lián)用來說， 多靶點藥物具有更多優(yōu)越性， 可避

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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ �。� ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

免產(chǎn)生藥物相互作用， 作用全面， 不良反應減少， 且 患者的依從性更佳。 多靶點抑制腫瘤信號轉(zhuǎn)導是腫瘤治療和藥物開 發(fā)的新方向， 多項研究結(jié)果表明， 多靶點藥物的治療 效果優(yōu)于單靶點藥物。在各種分子靶點中， 蛋白酪 氨酸激酶（ Ｐ Ｔ Ｋ ） 是目前研究較多且效果明顯的抗腫 瘤藥物靶點。目前已有多種結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激 酶抑制劑類抗腫瘤藥物上市或進入臨床研究。 ２ 　酪氨酸激酶的分類與功能 酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸 化的酶， 能催化 Ａ Ｔ Ｐ上的磷酸基團轉(zhuǎn)移到許多重要 的酪氨酸殘基上， 使其殘基磷酸化
［ ４ ］

關。酪氨酸激酶功能的失調(diào)， 會導致其下游信號途 徑激活， 引起細胞增殖調(diào)節(jié)紊亂， 最終導致腫瘤形
５ ］ 成［ 。

在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了大約 ２０ ０ ０個激酶， 其 中超過 ９ ０個為蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶 按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶（ Ｒ Ｐ Ｔ Ｋ ） 和非受體 Ｎ Ｒ Ｐ Ｔ Ｋ ） 。 酪氨酸激酶（ 受體酪氨酸激酶通常具有一個可以與特定配體 相結(jié)合的細胞外結(jié)構(gòu)域、 一個跨膜區(qū)及一個可以選 擇性地與底物結(jié)合并將其磷酸化的細胞內(nèi)激酶域。 將配體與受體酪氨酸激酶的細胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域結(jié)合， 引起其結(jié)構(gòu)改變從而產(chǎn)生酶催化活性。許多受體酪 氨酸激酶都與腫瘤的形成相關， 其原因包括基因突
６ ］ 變、 染色體易位或簡單的激酶過表達 ［ 。

。激酶調(diào)節(jié)的

蛋白質(zhì)磷酸化是通過信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)酶活性的重要機 制。酪氨酸激酶在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導中起著十分重 要的作用， 它參與正常細胞的調(diào)節(jié)、 信號傳遞和發(fā) 育， 也與腫瘤細胞的增殖、 分化、 遷移和凋亡密切相

０ 個受體酪氨酸激酶根據(jù)其細胞 目前已知的約 ６
４ ］ 外區(qū)域結(jié)構(gòu)的不同可被分為 ２ ０多個亞家族［ ， 如圖

１ 所示。它們在不同的細胞活動中起著關鍵的作用。

７ ］ 圖１ 　受體酪氨酸激酶家族 ［

２ ? １ 　表皮生長因子受體（ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ家族包括 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ （ Ｈ Ｅ Ｒ １ ／ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ １ ） 、 Ｈ Ｅ Ｒ ２ （ ｎ ｅ ｕ ／ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ ２ ） 、 Ｈ Ｅ Ｒ ３ （ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ ３ ） 和Ｈ Ｅ Ｒ ４ （ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ ４ ） ， 此類受體高表達于上皮細胞腫瘤， 在特異性配體的 誘導下能夠發(fā)生家族成員的二聚化， 從而激活細胞 內(nèi)下游信號轉(zhuǎn)導途徑， 調(diào)控細胞的增殖、 分化、 遷移 等生物效應。 ２ ? ２ 　胰島素受體（ Ｉ Ｎ Ｓ Ｒ ） 家族 Ｉ Ｎ Ｓ Ｒ家族包括胰島素受體、 胰島素樣生長因子

受體和胰島素相關受體等。此類受體常在血液系統(tǒng) 腫瘤中高表達。 ２ ? ３ 　血小板衍化生長因子受體（ Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ家族的成員除了 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? α和 Ｐ β 外， 還包括集落刺激因子 １受體（ Ｃ Ｓ Ｆ ? １ Ｒ ） 、 干細胞 生長因子受體（ Ｋ Ｉ Ｔ ／ Ｓ Ｃ Ｆ Ｒ ） 和Ｆ Ｌ Ｋ ２ ／ Ｆ Ｌ Ｔ ３ 。此類受 體高表達于上皮細胞腫瘤， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ在肺癌中起類似 生長因子的作用， 可通過多種效應作用于內(nèi)皮細胞 和間質(zhì)細胞， 促進血管形成。

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２ ? ４ 　血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 家族 成 員 包 括 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １（ Ｆ Ｌ Ｔ ? １ ） 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ （ Ｋ Ｄ Ｒ／ Ｆ Ｌ Ｋ ? １ ） 和Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ （ Ｆ Ｌ Ｔ ? ４ ） 。Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ在許多 癌癥組織中過量表達， 包括肝癌、 肺癌、 結(jié)腸癌、 卵巢 癌、 乳腺癌等。 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ及其受體在腫瘤新生血管生 成中起關鍵作用。 ２ ? ５ 　成纖維細胞生長因子受體（ Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 家族 成 員 包 括 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ ， Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３和 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ４ 。Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ是一種能調(diào)節(jié)細胞分裂、 增殖、 遷移 及分化的多效生長因子， 此類受體在血管生成方面 起重要作用。 ２ ? ６ 　原肌球蛋白受體激酶（ Ｔ Ｒ Ｋ ） 家族 Ｔ Ｒ Ｋ家族包括 Ｔ Ｒ Ｋ Ａ ， Ｔ Ｒ Ｋ Ｂ和 Ｔ Ｒ Ｋ Ｃ 。Ｔ Ｒ Ｋ信 號通路與腫瘤密切相關， 在許多腫瘤中均可高表達， 包括神經(jīng)上皮細胞和成神經(jīng)細胞瘤等。 ２ ? ７ 　肝細胞生長因子受體（ Ｈ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 Ｈ Ｇ Ｆ Ｒ家族的受體包括 Ｍ Ｅ Ｔ和 Ｒ Ｏ Ｎ ，Ｈ Ｇ Ｆ通 過結(jié)合并作用于特異性? 酪氨酸跨膜受體 Ｃ ? Ｍ Ｅ Ｔ而 在腫瘤侵襲、 轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮著重要作用。 ２ ? ８ 　紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體（ Ｅ Ｐ Ｈ Ｒ ） 家族 Ｅ Ｐ Ｈ Ｒ家族 是 已 知 最 大 的 酪 氨 酸 激 酶 受 體 家 族， Ｅ Ｐ Ｈ Ｒ介導的細胞信號轉(zhuǎn)導在組織和器官的形 成、 神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞、 血管生成、 細胞與細胞之間 的黏附及腫瘤的生成等方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。 ２ ? ９ 　血管生成素受體（ Ｔ Ｉ Ｅ ） 家族 Ｔ Ｉ Ｅ家族包括 ２個成員， Ｔ Ｉ Ｅ １和 Ｔ Ｉ Ｅ ２ （ Ｔ Ｅ Ｋ ） 。 Ｔ Ｉ Ｅ受體是最有效的血管新生調(diào)節(jié)因子， 在肝細胞 癌血管發(fā)生過程中亦有至關重要的作用。

２ ? １ ０ 　白細胞酪氨酸激酶（ Ｌ Ｔ Ｋ ） 家族 Ｌ Ｔ Ｋ家族包括 Ｌ Ｔ Ｋ和 Ａ Ｌ Ｋ 。Ｌ Ｔ Ｋ類似一種缺 乏細胞外區(qū)域的跨膜受體， 能夠向細胞內(nèi)傳遞增殖 信號， 可能是前 Ｂ細胞生長和分化因子的受體。 非受體酪氨酸激酶不是跨膜受體， 一般沒有細胞 外結(jié)構(gòu)， 它們通常持續(xù)或暫時位于胞漿， 或在細胞膜 內(nèi)側(cè)與跨膜受體結(jié)合， 所以又稱為胞漿型酪氨酸激 酶。非受體酪氨酸激酶主要是通過細胞因子受體、 Ｔ 細胞受體及其他信號通路執(zhí)行信號轉(zhuǎn)導功能。非受 體酪氨酸激酶主要包括 Ｓ Ｒ Ｃ ， Ａ Ｂ Ｌ ， Ｊ Ａ Ｋ ， Ａ Ｃ Ｋ ， Ｃ Ｓ Ｋ ，
７ ］ Ｆ Ａ Ｋ ， Ｆ Ｅ Ｓ ， Ｆ Ｒ Ｋ ， Ｔ Ｅ Ｃ和 Ｓ Ｙ Ｋ等家族［ ， 如圖 ２ 所示。

第 １個被鑒定出的非受體酪氨酸激酶為 Ｃ ? Ｓ Ｒ Ｃ 致癌蛋白。許多動物的細胞中都包含有 Ｓ Ｒ Ｃ家族 的酪氨酸激酶， Ｓ Ｒ Ｃ家族的成員被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)許多 Ｒ Ｃ蛋白在信號轉(zhuǎn)導通路中具有重要作 細胞過程。Ｓ 用， 高表達的 Ｓ Ｒ Ｃ蛋白可與其他激酶共作用， 通過
７ ］ 。 改變正常細胞的信號轉(zhuǎn)導， 誘發(fā)細胞的癌變 ［

３ 　多靶點酪氨酸激酶抑制劑 ３ ? １ 　含喹唑啉結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 文獻已經(jīng)報道了多類酪氨酸激酶抑制劑， 其中 苯胺喹唑啉類化合物是目前為止發(fā)現(xiàn)的活性最高、 選擇性最好的一類酪氨酸激酶抑制劑， 文獻報道的 該類化合物主要作用靶點為 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 。目前已有數(shù)個 苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑上市， 還有大量的 化合物正在進行開發(fā)或已進入臨床。國外對該類抑 制劑的結(jié) 構(gòu) 改 造、 構(gòu)效關系和藥理活性等進行了 大量的研究： 在苯胺３ 位取代基上含有親脂性取代基

７ ］ 圖２ 　非受體酪氨酸激酶家族 ［

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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ �。� ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

對活性有利， 在苯胺上連接大的基團對活性不利， 而 將苯胺上的 Ｈ替換為 Ｆ 、 Ｃ ｌ 、 Ｂ ｒ 或Ｉ 原子則可以明顯 提高化合物的活性； 在喹唑啉的 ６位和 ７位上連接 給電子基團對活性有利， 且 ６位及 ７位取代位置附 近可以允許存在較大的基團； 在喹唑啉環(huán)上的 ７位 取代位置附近引入 Ｎ原子和 Ｏ原子有利于活性的 提高。目前上市的各種含喹唑啉基團的酪氨酸激酶 抑制劑的結(jié)構(gòu)均符合以上構(gòu)效關系。 ３ ? １ ? １ 　拉帕替尼 （ ｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｇ Ｗ５ ７ ２ ０ １ ６ ， Ｔ ｙ ｋ ｅ ｒ ｂ ） 　 拉帕替尼是由葛蘭素? 史克公司開發(fā)的苯胺喹唑啉 Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的可逆性 類酪氨酸激酶抑制劑， 是Ｅ
８ ］ 雙重 抑 制 劑 ［ 。拉 帕 替 尼 可 同 時 抑 制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和

３ ? １ ? ３ �。� Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２ （ Ｔ ｏ ｖ ｏ ｋ ） 　Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２是由 Ｂ ｏ ｅ ? ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ公司開發(fā)的用于治療非小細胞肺 癌的候選藥物， ２ ０ ０ ８年進入 Ⅲ 期臨床研究。在 Ⅱ 期 臨床研究中主要用于治療胸、 前列腺和頭頸部的癌 癥和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的 不可逆的雙重抑制劑， 對Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的 Ｉ Ｃ ５ ０值
－ １ ［ １ ２ ］ ? ５和 １ ４ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２在臨 分別為 ０

Ｈ Ｅ Ｒ ２這兩種酪氨酸激酶， Ｉ Ｃ 值分別為 １ ０ ? ８和 ９ ? ３ ５ ０
－ １ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。拉帕替尼在 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２過表達的

床研究中具有較好的耐受性， 不良反應主要包括皮 疹、 腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高。

腫瘤細胞系中可對 Ｍ Ａ Ｐ Ｋ和 Ｐ Ｉ ３ Ｋ的信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生 抑制作用。對拉帕替尼產(chǎn)生的響應與 Ｈ Ｅ Ｒ ２過表達 顯著相關， 它可抑制 Ｈ Ｅ Ｒ ２ ， Ｒ Ａ Ｆ ， Ａ Ｋ Ｔ和 Ｅ Ｒ Ｋ的磷 酸化。在具有 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ表達或 Ｈ Ｅ Ｒ ２過表達的晚期實 體瘤患者中進行的臨床研究表明， 拉帕替尼在每日 ６ ５ ０～ １６ ０ ０ｍ ｇ 的劑量范圍內(nèi)具有臨床活性， 在最高
９ ］ 。拉 帕 替 尼 已 經(jīng) 于 劑量 下 具 有 良 好 的 耐 受 性 ［

２ ０ ０ ７年經(jīng) Ｆ Ｄ Ａ批準上市， 用于治療乳腺癌、 非小細 胞肺癌、 頭頸部癌和胃癌等。

３ ? １ ? ４ 　西地拉尼（ ｃ ｅ ｄ ｉ ｒ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ａ Ｚ Ｄ ? ２ １ ７ １ ） 　西地拉尼 澤尼卡公司開發(fā)的苯胺喹唑啉類酪氨 是阿斯特拉?
１ ３ ］ 酸激酶抑制劑 ［ 。西地拉尼可靶向作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ?

， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ ， Ｃ ? Ｋ Ｉ Ｔ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ 。在臨床前 １ 實驗中發(fā)現(xiàn)西地拉尼可抑制多種腫瘤的血管發(fā)生并 抑制腫瘤生長。Ⅰ期臨床研究顯示西地拉尼單獨給
－ １ 藥劑量少于 ４ ５ｍ ｇ ·ｄ 時具有良好的耐受性。

３ ? １ ? ２ 　伐地他尼（ ｖ ａ ｎ ｄ ｅ ｔ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ｚ ａ ｃ ｔ ｉ ｍ ａ ， Ｚ Ｄ ４ ７ ４ ） 　伐 地他尼是阿斯特拉? 澤尼卡公司開發(fā)的苯胺喹唑啉 類多靶點酪氨酸激酶 抑 制 劑， 它是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 和Ｒ Ｅ Ｔ的拮抗劑， 目前正在進行 Ⅲ 期臨床研究。由 于可同時靶向于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信號通路， 伐地他 尼可產(chǎn)生比單獨靶向于任意一個通路更好的臨床效 果。在晚期非小細胞肺癌患者中進行的隨機雙盲Ⅱ 期臨床研究結(jié)果表明， 與吉非替尼相比， 伐地他尼可 延長患者的疾病無進展生存時間。在另一個Ⅱ期臨 床研究中， 多西他賽（ ｄ ｏ ｃ ｅ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ） 和伐地他尼聯(lián)合應 伐地 用可延長患者的生存時間 。其他研究表明， 他尼對乳腺癌、 甲狀腺癌和晚期多發(fā)性骨髓瘤均有 抗腫瘤活性， 常見的不良反應包括惡心、 嘔吐、 腹瀉、 皮疹和皮膚瘙癢等
［ １ １ ］ ［ １ ０ ］

３ ? １ ? ５ 　 坎奈替尼（ ｃ ａ ｎ ｅ ｒ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｃ Ｉ ? １ ０ ３ ３ ） 　 坎奈替尼 是由輝瑞公司開發(fā)的口服不可逆酪氨酸激酶抑制劑， 屬于喹唑啉類化合物�？材翁婺峥芍苯幼饔糜� Ｅ Ｇ ? Ｆ Ｒ家族的 Ａ Ｔ Ｐ結(jié)合位點， 包括 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， Ｈ Ｅ Ｒ ２ ， Ｈ Ｅ Ｒ ３ 和Ｈ Ｅ Ｒ ４ 。臨床前研究表明， 坎奈替尼在體內(nèi)可對一 系列腫瘤模型產(chǎn)生抗癌活性�？材翁婺嵩诜伟� 乳腺 癌和頭頸部癌患者中進行了 期臨床試驗。在一項臨 Ⅱ 床研究中， 單獨給坎奈替尼沒有觀測到臨床相關的活
１ ４ ］ 性［ 。目前已經(jīng)終止了坎奈替尼臨床研究。

。

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制活性被認為是伯舒替尼對抗慢性粒細胞白血病細 胞增殖活性的主要原因。伯舒替尼對 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ酪
－ １ 氨酸磷酸化抑制濃度為 １ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 在這個濃度

下， 伯舒替尼可有效抑制 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ相關的骨髓細胞
１ ６ ］ 的增殖和存活 ［ 。伯舒替尼目前正在進行 Ⅱ 期臨

床研究。 ３ ? ２ 　含喹啉結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 含喹啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑是在喹唑啉類 化合物的構(gòu)效關系研究的基礎上設計開發(fā)的。在對 喹唑啉類化合物進行分子對接試驗和構(gòu)效關系分析 時發(fā)現(xiàn)， 喹唑啉 ３ ? 位上的氮原子并不直接與酶的殘 基相結(jié)合。因此將該氮原子替換為碳原子并引入吸 電子基團如氰基時， 與喹唑啉類化合物相比可保持 整體的構(gòu)型和電荷分布， 且不影響其活性評價的結(jié) 果。 ３ ? ２ ? １ �。� Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２ �。� Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２是惠氏公司開發(fā)的 ３ ? 氰 基喹啉類酪氨酸激酶抑制劑。 Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的高 選 擇 性 抑 制 劑， Ｉ Ｃ ２和 ５ ９ ５ ０值 分 別 為 ９ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。它也可以輕微抑制其他兩種酪氨酸激 Ｄ Ｒ和 Ｓ Ｒ Ｃ ， Ｉ Ｃ ０ ０和 １４ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ · 酶Ｋ ５ ０值分別為 ８ Ｌ 。Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２是一個有前景的治療乳腺癌和其他 Ｈ Ｅ Ｒ ２相 關 腫 瘤 的 候 選 藥 物， 由于它也可以抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， 因此在 Ｈ Ｅ Ｒ ２和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ同時過表達的腫瘤中
１ ５ ］ 有可能取得更好的治療效果 ［ 。目前 Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２正 － １ － １

３ ? ２ ? ３ 　多 維 替 尼 （ ｄ ｏ ｖ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｃ Ｈ Ｉ Ｒ ? ２ ５ ８ ， Ｔ Ｋ Ｉ ２ ５ ８ ） 　 多維替尼是一個口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制 劑， 由諾華公司開發(fā)， 目前正進行Ⅱ期臨床研究。多 維替尼可有效抑制與腫瘤生長和血管發(fā)生相關的多
－ １ Ｌ Ｔ ３ （ １ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， Ｃ ? 種受體酪氨酸激 酶， 包括 Ｆ － １ － １ Ｋ Ｉ Ｔ （ ２ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ １ ／ ２ ／ ３ （ １ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， － １ － １ Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ １ ／ ３ （ ８ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? （ ２ ７ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） β － １ ［ ７ ］ 和Ｃ Ｓ Ｆ ? １ Ｒ （ ３ ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ）１ 。部分多發(fā)性骨髓瘤

患者發(fā)病的原因是受體酪氨酸激酶的易位表達， 多
－ １ 維替尼對 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ３的 Ｉ Ｃ 值為 ５ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 可引起 ５ ０

相關細胞的生長抑制和細胞毒性效應， 因此可用于
１ ８ ］ 多發(fā)性骨髓瘤的治療 ［ 。

在進行治療非小細胞肺癌、 乳腺癌和晚期實體瘤的 Ⅱ期臨床研究。

３ ? ２ ? ４ �。� Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０ 　Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０是由 Ｏ Ｓ Ｉ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ 公司開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑， 它對 Ｋ Ｉ Ｔ ， Ｋ Ｄ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｃ ０ ， ９和 ３ １ｎ ｍ ｏ ｌ · β的 Ｉ ５ ０值 分 別 為 ８ ３ ? ２ ? ２ 　 伯舒替尼 （ ｂ ｏ ｓ ｕ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｓ Ｋ Ｉ ? ６ ０ ６ ） 　 伯舒替尼 也是惠氏公司開發(fā)的 ３ ? 氰基喹啉類 Ｓ Ｒ Ｃ和 Ａ Ｂ Ｌ激 酶的雙重抑制劑。伯舒替尼對 Ｓ Ｒ Ｃ的 Ｉ Ｃ 值為 １ ? ２ ５ ０
－ １ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 對不依賴支持物生長的 Ｓ Ｒ Ｃ轉(zhuǎn)導的成 － １ ［ １ ９ ］ Ｌ 。在 ７種不同的腫瘤組織型中選擇了 ２ ３種

腫瘤移植物， Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０在其中 １ ３種腫瘤移植物中顯 示出有效的抗腫瘤活性。這些研究表明， Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０可 在范圍較廣的人類腫瘤類型中產(chǎn)生臨床抗腫瘤活
２ ０ ］ 性［ 。Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０正在進行Ⅱ期臨床研究。

纖維細胞的 Ｉ Ｃ 值為 １ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 也可在同等或 ５ ０ Ｒ Ｃ依賴的蛋白酪氨酸磷酸 相對低的濃度下抑制 Ｓ 化。伯舒替尼具有高效的抗增殖活性， 可抑制慢性 粒細胞白血病細胞的增殖和存活。伯舒替尼在體內(nèi) 可抑制慢性粒細胞白血病移植物的活性， 使裸鼠體 內(nèi)的 Ｋ ５ ６ ２腫瘤移植細胞消退。其對 Ａ Ｂ Ｌ激酶的抑

－ １

·１ ６ ６ ·

Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ �。� ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

３ ? ２ ? ５ �。� Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９ 　Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９是惠氏公司開發(fā)的一 種選擇性不可逆表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。 Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的 Ｉ Ｃ 值為 ３ ９ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 。它 ５ ０ 可以抑制過表達 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的人類腫瘤細胞系的生長 （ 對Ａ ４ ３ １細胞的 Ｉ Ｃ 值為 ８ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， 也可以抑 ５ ０ 制小鼠腫瘤移植模型中的 Ａ ４ ３ １細胞的生長。 Ｅ Ｋ Ｂ ? Ｇ Ｆ Ｒ自磷酸化的抑 ５ ６ ９對細胞的生長抑制與它對 Ｅ 制作 用 相 關， 也與對下游信號通路中的 Ａ Ｋ Ｔ ， Ｅ Ｒ Ｋ １ ／ ２ 和Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３的蛋白磷酸化抑制作用相關。它 在體內(nèi)外研究中可抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ或 Ｈ Ｅ Ｒ ２過表達的腫
２ １ ］ 。Ｅ Ｋ Ｂ ? 瘤細胞生長， 可用于晚期實體瘤的治療 ［ － １ － １

Ｕ ６ ６ ６ ８可阻斷血管生長因子的合成 激酶的活性。 Ｓ 和釋放， 通過抗血管生成和抑制細胞生長發(fā)揮抗腫
２ ３ ］ 瘤作用 ［ 。Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８在體內(nèi)可抑制裸鼠皮下移植瘤

的生長， 并能使成型的移植瘤消退。Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８毒性較 低， 沒有明顯的耐藥性， 與放療聯(lián)合應用比單一應用 更為有效。目前 Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８ 正在進行 期臨床研究。 Ⅱ

５ ６ ９目前已經(jīng)終止臨床試驗。 ３ ? ３ ? ３ �。� Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０ 　Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０是由 Ｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ? ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ公司開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑， 它可 以選擇性地作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 、 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ等酪氨 酸激酶亞家族。在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn) Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０可使 纖維變性減弱， 在體外 Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０也可抑制成纖維 Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０可減少膠 細胞分化為肌成纖維母細胞。 Ｂ ３ ? ３ 　含吲哚結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 吲哚環(huán)也是一類重要的酪氨酸激酶抑制劑的母 核結(jié)構(gòu)， 該類化合物的共同特點是都包含一個六元 芳香環(huán)駢五元環(huán)的稠環(huán)母核， 特別是氧化吲哚環(huán)， 在 稠環(huán)母核 ３位以雙鍵橋接吡咯及其衍生物或各種其 他取代基團時活性較好。 ３ ? ３ ? １ 　蘇尼替尼（ ｓ ｕ ｎ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，Ｓ ｕ ｔ ｅ ｎ ｔ ，Ｓ Ｕ １ １ ２ ４ ８ ） 　蘇 尼替尼是由輝瑞公司開發(fā)的一種新型吲哚酮類口服 多靶 點 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 劑， 它可對 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? α β和其他酪
２ ２ ］ 氨酸激酶產(chǎn)生特異性抑制作用 ［ 。蘇尼替尼的抗

原沉積并抑制前纖維變性基因的表達。 Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０ 及其相關的小分子代表著一種間質(zhì)性肺纖維化的新
２ ４ ］ 治療方法 ［ 。Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０目前正在進行Ⅱ期臨床研

究。

腫瘤活性已經(jīng)在各種晚期惡性腫瘤患者中得到證 實， 包括腎細胞癌、 胃腸間質(zhì)瘤、 乳腺癌和非小細胞 肺癌等。Ｆ Ｄ Ａ于 ２ ０ ０ ６年批準本品用于治療甲磺酸 伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質(zhì)瘤患 者， 也批準其用于晚期腎細胞癌患者。本品在其他 實體瘤治療中的應用也已進入Ⅱ期臨床研究。

３ ? ３ ? ４ 　二磷酸莫替沙尼 （ ｍ ｏ ｔ ｅ ｓ ａ ｎ ｉ ｂｄ ｉ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ， Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６ ） �。� Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６是 Ａ ｍ ｇ ｅ ｎ 公司開發(fā)的口服多 靶點酪氨 酸 激 酶 抑 制 劑， 它可以選擇性地作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｋ Ｉ Ｔ受 Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６ 體， 抑制腫瘤血管生成并誘導腫瘤消退。 Ａ 可抑制由 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ誘導的人體上皮細胞增生。 Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的耐受性， 對動物 模型沒有顯著的體重和健康方面的影響。組織學分 析顯示 Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６治療的動物內(nèi)皮細胞程序性死亡
２ ５ ］ 。臨床研究顯示 Ａ Ｍ Ｇ ? 的增加和血管面積的減少 ［

３ ? ３ ? ２ 　Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８ �。� Ｕ ６ ６ ６ ８是 Ｓ ｕ ｇ ｅ ｎ 公司開發(fā)的一個 吲哚酮類多靶點小分子受體酪氨酸激酶抑制劑， 它 可有效抑制 Ｆ Ｌ Ｋ ? １ ／ Ｋ Ｄ Ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ等酪氨酸

國際藥學研究雜志　２ ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期

·１ ６ ７ ·
２ ９ ］ 。 良好的藥代動力學性質(zhì) ［

７ ０ ６在晚期實體瘤患者中具有良好活性。 ３ ? ３ ? ５ 　米哚妥林（ ｍ ｉ ｄ ｏ ｓ ｔ ａ ｕ ｒ ｉ ｎ ， Ｐ Ｋ Ｃ ４ １ ２ ） 　米哚妥林 是諾華公司研發(fā)的 Ｎ ? 苯甲�；宙邏A類多靶點 酪氨 酸 激 酶 抑 制 劑， 它可以抑制 Ｐ Ｋ Ｃ ， Ｆ Ｌ Ｔ ３ ， Ｋ Ｉ Ｔ ， Ｋ Ｄ Ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? α和 Ｐ β的活性。 Ⅰ 期臨床試 驗顯示， 米哚妥林長期口服給藥是安全的， 主要不良 反應包括惡心和嘔吐等。 Ⅱ 期臨床試驗表明， 米哚 妥林通過抑制 Ｆ Ｌ Ｔ ３靶點對急性粒細胞白血病產(chǎn)生
２ ６ ］ 治療效果 ［ 。目前該藥正進行Ⅱ期臨床研究。

３ ? ４ ? ３ 　帕佐帕尼（ ｐ ａ ｚ ｏ ｐ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ｇ Ｗ? ７ ８ ６ ０ ３ ４ ） 　 帕佐帕 尼是由葛蘭素史克公司開發(fā)的多靶點酪氨酸激酶抑 制 劑，它 可 以 抑 制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ 、Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ 、Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ? Ｋ Ｉ Ｔ 。臨床前研究發(fā)現(xiàn)帕 α β和 Ｃ 佐帕尼具有良好的抗血管生成和抗腫瘤活性， 與化 學治療藥物聯(lián)合應用可產(chǎn)生協(xié)同作用。在動物模型 中， 帕佐帕尼對多種腫瘤都均可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤 活性， 并表現(xiàn)出良好的藥代動力學特性和口服生物 利用度。在Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)， 帕佐帕尼對包括 腎癌在內(nèi)的幾種腫瘤有活性， 毒性較小且藥代動力
３ ０ ］ 。帕佐帕尼目前正在進行 Ⅲ 期臨床 學性質(zhì)良好 ［

研究。

３ ? ４ 　含吲唑結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 阿西替尼、 Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６和帕佐帕尼的分子結(jié)構(gòu) 中均包含有吲唑母核， 其中在吲唑的 ５或 ６位引入 Ｎ或 Ｓ等給電子基團， 且對引入的吸電子基團進行 芳香化取代時活性較好。 ３ ? ４ ? １ 　阿西替尼（ ａ ｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ａ Ｇ ? ０ １ ３ ７ ３ ６ ） 　 阿西替尼 是由輝 瑞 公 司 開 發(fā) 的 一 種 高 選 擇 性 的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３的抑制劑， 有研究顯示阿西 替尼也可抑制 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｉ Ｔ 。臨床前數(shù)據(jù)表明， β和 Ｋ 阿西替尼的抗血管生成活性是其具有抗腫瘤活性的 主要原因。Ⅱ期臨床研究顯示， 阿西替尼對耐細胞
２ ７ ］ 因子的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌有效 ［ 。

３ ? ５ 　含嘧啶結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼是一個特異性的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ激酶抑制 劑， 在進入臨床的幾年內(nèi)， 伊馬替尼顯著地改變了慢 性粒細胞白血病的一線治療方法。伊馬替尼的一個 顯著的缺點是容易產(chǎn)生耐藥性， 為了克服伊馬替尼 的這個缺點， 幾個包含嘧啶結(jié)構(gòu)的伊馬替尼類似物， 如Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６和達沙替尼相繼進入臨床研究。這兩 個化合物均可阻斷 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ激酶的自磷酸化， 且活 ０ ０～ ３ ３ ０倍。 性是伊馬替尼的 １ ３ ? ５ ? １ 　伊馬替尼（ ｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，Ｇ ｌ ｅ ｅ ｖ ｅ ｃ ，Ｓ Ｔ Ｉ ? ５ ７ １ ） 　伊 馬替尼是由諾華公司開發(fā)的的 ２ ? 苯基氨基嘧啶類 Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ ， Ｃ ? Ｋ Ｉ Ｔ和 Ｐ Ｄ Ｇ ? 化合物， 它可選擇性抑制 Ｂ
３ １ ］ Ｆ Ｒ等酪氨酸激酶 ［ 。Ｆ Ｄ Ａ已于 ２ ０ ０ １年 ５月批準

用于治療慢性粒細胞白血病。伊馬替尼也可用于胃 ３ ? ４ ? ２ 　Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６ �。� Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６是由施貴寶公司 Ｇ Ｆ Ｒ ， Ｈ Ｅ Ｒ ２和 Ｈ Ｅ Ｒ ４受體抑制劑， Ｉ Ｃ 開發(fā)的口服 Ｅ ５ ０ 值分別為 ２ ２ ， ３ ２和 １ ９ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６可 消除 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的信號轉(zhuǎn)導， 從而抑制依賴于 這些受體的腫瘤細胞的增殖， 而對不表達這些受體
２ ８ ］ 。在晚期實體瘤患者中進行的 Ⅰ 的細胞無影響 ［ － １

腸道間質(zhì)瘤小細胞肺癌和成膠質(zhì)細胞瘤等多種惡性 腫瘤的治療。伊馬替尼具有耐受性良好和不良反應 輕微等優(yōu)點。

期臨床研究顯示， Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６具有較好的耐受性和

·１ ６ ８ ·

Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ 　２ ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

３ ? ５ ? ２ 　Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６ （ Ｎ Ｓ ? １ ８ ７ ） �。� Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６是由 Ｃ ｙ ｔ Ｒ ｘ 公司開發(fā)的一種新型的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ和 Ｌ ｙ ｎ的雙重抑 制劑。Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６在體外的活性是伊馬替尼的 ２ ５～ ５ ５倍， 在體內(nèi)的活性大于 １ ０倍
［ ３ ２ ］

Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８具有良好的藥代動力學特性， 在數(shù)個癌癥 的動物模型中顯示出有效的抗腫瘤活性， 包括過表 達Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的腫 瘤 細 胞。在 小 鼠 植 入 模 型
３ ５ ］ 中， Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８也 可 抑 制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ誘 導 的 血 管 生 成 ［ 。

。 Ⅰ 期臨床試驗

表明 Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６具有良好的耐受性， 在對伊馬替尼 產(chǎn)生耐藥的患者中顯示出良好的臨床活性， 不產(chǎn)生 劑量相關的毒性。

目前 Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８正在復發(fā)的多形性惡性膠質(zhì)瘤患者中 進行Ⅱ期臨床試驗。 ３ ? ６ 　含噠嗪結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 伐他拉尼（ ｖ ａ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ｐ Ｔ Ｋ ? ７ ８ ７ ， Ｚ Ｋ ? ２ ２ ２ ５ ８ ４ ） 和特 拉替尼（ ｔ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｂ Ａ Ｙ ? ５ ７ ? ９ ３ ５ ２ ） 的分子結(jié)構(gòu)很相似， 其結(jié)構(gòu)中均包含噠嗪結(jié)構(gòu)， 且在噠嗪的 １位引入了 對氯苯胺取代基團。伐他拉尼和特拉替尼均可同時

３ ? ５ ? ３ 　 達沙替尼 （ ｄ ａ ｓ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，Ｂ Ｍ Ｓ ? ３ ５ ４ ８ ２ ５ ） 　 達沙 替尼是施貴寶公司開發(fā)的新型雙重 Ｓ Ｒ Ｃ和 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ激酶 抑 制 劑。體 外 研 究 表 明， 在由非突變的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ轉(zhuǎn)導的細胞中， 達沙替尼活性是伊馬替尼 的３ ２ ５倍， 對全部驗證的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ突變有活性。這 Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ的活性或非活 些活性可能與達沙替尼與 Ｂ 性結(jié)構(gòu)結(jié)合相關
［ ３ ３ ］

抑制包括 Ｖ Ｅ Ｇ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ在內(nèi)的多個酪氨酸激酶 受體。 ３ ? ６ ? １ 　 伐他拉尼 　 伐他拉尼是由諾華和 Ｓ ｃ ｈ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ Ａ Ｇ公司開發(fā)的口服噠嗪類酪氨酸激酶抑制劑。伐 他拉尼是一個有效的酪氨酸激酶抑制劑， 它可直接 作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ受體的 Ａ Ｔ Ｐ結(jié)合位點。伐他拉尼還 可以 抑 制 Ｆ Ｌ Ｔ ? １ ， Ｆ Ｌ Ｋ ? １ ／ Ｋ Ｄ Ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ｈ ， Ｆ Ｌ Ｔ ? ４ ， Ｃ ? ? Ｆ Ｍ Ｓ等多種酪氨酸激酶。伐他拉尼可抑 Ｋ Ｉ Ｔ和 Ｃ 制上皮細胞的遷移和增殖， 但對不表達 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ受體 的細胞沒有細胞毒性或抗增殖效應。在臨床前研究 中發(fā)現(xiàn)伐他拉尼可對數(shù)種腫瘤細胞移植物的生長產(chǎn) 生抑制作用， 包括表皮、 結(jié)腸、 前列腺、 腎臟和甲狀腺
３ ６ ］ 的癌腫等 ［ 。伐他拉尼用于治療結(jié)腸癌的研究已

。達沙替尼也可抑制與 Ｓ Ｒ Ｃ激

酶家族相關的對伊馬替尼的耐藥性。一項Ⅱ期臨床 試驗顯示， 達沙替尼可對伊馬替尼耐藥或不耐受的
３ ４ ］ 慢性粒細胞白血病患者有較好的活性 ［ 。

經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗。 ３ ? ５ ? ４ �。� Ｅ Ｅ ７ ８ ８ �。� Ｅ Ｅ ７ ８ ８是諾華公司開發(fā)的具有 吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ酪氨酸激酶的 雙重抑制劑， 它具有抗腫瘤和抗血管生成的活性。 Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８可在 納 摩 爾 水 平 上 抑 制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ
－ １ 酪氨 酸 激 酶， Ｉ Ｃ Ｇ Ｆ Ｒ ２ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 、 ５ ０值 分 別 為 Ｅ － １ － １ Ｈ Ｅ Ｒ ２６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 、 Ｋ Ｄ Ｒ７ ７ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 和Ｆ Ｌ Ｔ ? １５ ９ － １ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。在 細 胞 內(nèi)， 生長因子誘導的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和

３ ? ６ ? ２ 　特拉替尼　特拉替尼是由 Ｂ ａ ｙ ｅ ｒ Ａ Ｇ公司開 發(fā)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑， 可抑制 Ｖ Ｅ Ｇ ? Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? β等。臨床前數(shù)據(jù)表明， 特拉替尼可靶向于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信號通路， 有助于抗腫 瘤活性的提高。在 ７ １名實體瘤患者中進行的 Ⅰ 期

Ｈ Ｅ Ｒ ２磷酸化作用也可被有效地抑制， Ｉ Ｃ 值分別為 ５ ０ １ １和 ２ ２ ０ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 。Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８對一系列 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２過表達的細胞系顯示出抗增殖活性， 并抑制 Ｅ Ｇ Ｆ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ誘 導 的 人 臍 靜 脈 內(nèi) 皮 細 胞 的 增 殖。
－ １

國際藥學研究雜志�。� ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期

·１ ６ ９ ·

臨床研究中發(fā)現(xiàn)， 在 １５ ０ ０ｍ ｇ 劑量下特拉替尼是安 全的并具有良好的耐受性
［ ３ ７ ］

Ｒ Ｎ ９ ５ １正在進 的抗血管生成和抗腫瘤藥物。目前 Ｋ
３ ９ ］ 行Ⅰ期臨床研究， 用于治療晚期癌癥 ［ 。

。

３ ? ７ 　含芳基脲結(jié)構(gòu)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑 １ ９ ９ ５年拜爾和 Ｏ ｎ ｙ ｘＰ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ 公司通過 高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一個含有 ３ ? 噻吩基脲結(jié)構(gòu)的化 合物是 Ｒ Ａ Ｆ １激酶的高效抑制劑， Ｉ Ｃ 值為 １ ７μ ｍ ｏ ｌ ５ ０
－ １ ·Ｌ 。通過構(gòu)效關系的分析發(fā)現(xiàn)， 脲基團對 Ｒ Ａ Ｆ １

激酶的抑制活性是很關鍵的。以其為先導物， 設計 Ａ Ｆ １激酶抑制劑， 最 得到了一系列含有脲基團的 Ｒ
３ ８ ］ 終得到了索拉非尼 ［ 。除靶向于 Ｒ Ａ Ｆ信號通路，

３ ? ７ ? ３ 　Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２ �。� Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２是一種口服的選擇 性Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２抑制劑， 由輝瑞公司開發(fā)。 Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２ 具有良好的耐受性， 目前正在人惡性腫瘤中進行 Ⅰ 期臨床試驗。它是 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２和成纖維細胞生長因 子（ ｂ Ｆ Ｇ Ｆ ） 激酶的抑制劑， Ｉ Ｃ 值分別為 １ １和 ９ｎ ｍ ｏ ｌ ５ ０
－ １ ［ ４ ０ ］ ·Ｌ 。它也選擇性抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? β及其

索拉非尼還是 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ的抑制劑， 其他幾 個包含有 脲 基 團 的 化 合 物 也 對 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ 具有較強的抑制作用。 ３ ? ７ ? １ 　索拉非尼（ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ ，Ｎ ｅ ｘ ｅ ｖ ａ ｒ ， Ｂ Ａ Ｙ４ ３ ? ９ ０ ０ ６ ） 　索拉非尼是由拜爾和 Ｏ ｎ ｙ ｘＰ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ 公司開發(fā)的雙芳基脲類化合物， ２ ０ ０ ５年被 Ｆ Ｄ Ａ批 準用于晚期腎癌的治療。索拉非尼是第 １個可靶向
－ １ 于Ｒ Ａ Ｆ （ Ｉ Ｃ 值為 ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） 的口服多靶點酪氨 ５ ０

他相關的酪氨酸激酶。在整個細胞的測定中， Ｃ Ｐ ? Ｅ Ｇ Ｆ誘導的自磷酸化作用， Ｉ Ｃ ５ ４ ７ ６ ３ ２可抑制 Ｖ ５ ０值
－ １ 為 ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。在臨床前研究中， 小鼠口服給予

Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２可對 Ｎ Ｉ Ｈ ３ Ｔ ３ ／ Ｈ ? ｒ ａ ｓ 腫瘤產(chǎn)生劑量 相 關 的Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２自磷酸化抑制作用， Ｅ Ｃ ９ ０ｍ ｇ · ５ ０為 ５
－ １ Ｌ 。在一個海綿狀血管發(fā)生的測定中， 直接比較了

Ａ Ｆ信號通路阻斷 酸激酶抑制劑， 它可通過靶向于 Ｒ 腫瘤 細 胞 的 增 殖， 靶向于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３產(chǎn)生抗血管生成作用。在體外研究中發(fā) 現(xiàn)索拉非尼還可以作用于 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? 、 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ 、 Ｃ ? Ｋ Ｉ Ｔ 、 β
３ ８ ］ Ｆ Ｌ Ｔ ? ３和 Ｒ Ｅ Ｔ等多種酪氨酸激酶 ［ 。索拉非尼常

Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２對 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２或 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２的抑制活性， 發(fā) 現(xiàn)該化合物在體內(nèi)可有效抑制 ｂ Ｆ Ｇ Ｆ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ誘導 的血管生成。在具有人類腫瘤移植物的裸鼠中進行 了Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２的 抗 腫 瘤 效 應 評 估， 結(jié)果顯示 Ｃ Ｐ ? ５ ％， 且具有良好的 ５ ４ ７ ６ ３ ２對腫瘤生長的抑制率為 ８ 耐受性。目前 Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２正在非小細胞肺癌患者中 進行Ⅱ期臨床研究。

見的不良反應包括腹瀉、 皮疹、 手足綜合征、 疲乏、 高 血壓和脫發(fā)等。在晚期腎癌患者中進行的Ⅲ期臨床 試驗中， 與安慰劑組相比， 索拉非尼顯著地延長了患 者的疾病無進展生存時間， 且生活質(zhì)量顯著改善。其 他臨床研究表明索拉非尼對晚期肝細胞癌、 黑素瘤和 非小細胞肺癌等實體瘤均具有潛在的抗腫瘤效應。

４ 　結(jié)語 ３ ? ７ ? ２ �。� Ｒ Ｎ ９ ５ １ �。� Ｒ Ｎ ９ ５ １是由 Ｋ ｉ ｒ ｉ ｎＢ ｒ ｅ ｗ ｅ ｒ ｙ 公司 開發(fā)的喹啉? 脲類口服 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ酪氨酸激酶抑制劑， 具有對抗腫瘤血管生成和抗腫瘤生長的活性。在上 皮細 胞 中， Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １可 有 效 地 抑 制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ誘 導 的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２的 磷 酸 化， Ｉ Ｃ ? １ ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。 ５ ０值 為 ０ Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １也 可 抑 制 配 體 誘 導 的 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ? Ｋ Ｉ Ｔ β和 Ｃ 磷酸化， Ｉ Ｃ 值分別為 １ ? ７ ２和 １ ? ６ ３ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 。此 ５ ０ 外， Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １還可抑制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ介導的人臍靜脈上皮 細胞遷移。這些發(fā)現(xiàn)證明， Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １是一個高活性
－ １ － １

抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)是一個具有高度挑戰(zhàn)性的工 作， 盡管已經(jīng)有數(shù)十億美元用于抗腫瘤藥物的研究， 但僅在治療結(jié)果的總體改善率方面有所增加。在過 去幾年里， 出現(xiàn)了數(shù)個新型、 靶向性抗腫瘤藥物， 這 些藥物在腫瘤治療中獲得了顯著效果， 如用于治療 慢性粒細胞白血病的伊馬替尼。然而腫瘤增殖分化 的作用機制十分復雜， 涉及到細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的多 個途徑， 因此單一靶點藥物在腫瘤的治療方面難以 取得更好的效果。

·１ ７ ０ ·

Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ �。� ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）
ｐ ｌ ｅ ｔ ｅ ｏ ｒ ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅｔ ｏｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙｗ ｉ ｔ ｈｏ ｒ ｗ ｉ ｔ ｈ ? ｏ ｕ ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ：Ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅｏ ｆ Ｃ ａ ｎ ａ ｄ ａＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ? ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ７ ，２ ５ ｃ ａ ｌ Ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｓＧ ｒ ｏ ｕ ｐＳ ｔ ｕ ｄ ｙＢ Ｒ ． ２ ０ （ ２ ７ ） ： ４ ２ ７ ８－ ４ ２ ８ ４ ． ［ １ ２ ］ �。� ｓ ｋ ｅ ｎ ｓ Ｆ Ａ ，Ｍ ｏ ｍＣ Ｈ ，Ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｇ Ａ Ｓ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｄ ｏ ｓ ｅｅ ｓ ? ｃ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ２ ９ ９ ２ ，ａ ｎｉ ｒ ｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｅ ｐ ? Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ）ａ ｎ ｄ２（ Ｈ Ｅ Ｒ ２ ）ｔ ｙ ｒ ｏ ? ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ １（ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎａ ２ ? ｗ ｅ ｅ ｋｏ ｎ ， ２ ? ｗ ｅ ｅ ｋｏ ｆ ｆ ｓ ｃ ｈ ｅ ｄ ｕ ｌ ｅｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｒ Ｊ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ２ ０ ０ ８ ， ９ ８ （ １ ） ： ８ ０ － ８ ５ ． ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｕ ｒ ｓ ［ １ ３ ］ �。� ｉ ｋ ｏ ｌ ｉ ｎ ａ ｋ ｏ ｓ Ｐ ， Ｈ ｅ ｙ ｍ ａ ｃ ｈ Ｊ Ｖ ． Ｔ ｈ ｅ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｃ ｅ ｄ ｉ ｒ ａ ｎ ｉ ｂ ｆ ｏ ｒ ｎ ｏ ｎ ? ｓ ｍ ａ ｌ ｌｃ ｅ ｌ ｌｌ ｕ ｎ ｇｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒａ ｎ ｄｏ ｔ ｈ ｅ ｒｔ ｈ ｏ ｒ ａ ｃ ｉ ｃｍ ａ ｌ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｃ ｉ ｅ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＴ ｈ ｏ ｒ ａ ｃ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ８ ， ３ （ ６ ） ： １ ３ １－ １ ３ ４ ． ［ １ ４ ］ �。� ａ ｍ ｐ ｏ ｓ Ｓ ，Ｈ ａ ｍ ｉ ｄＯ ，Ｓ ｅ ｉ ｄ ｅ ｎＭ Ｖ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ，ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ? ｉ ｚ ｅ ｄｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｏ ｆ ｏ ｒ ａ ｌ Ｃ Ｉ ? １ ０ ３ ３ｆ ｏ ｒ ｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ Ⅱｔ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ５ ， ２ ３ （ ２ ４ ） ： ５ ５ ９ ７－ ５ ６ ０ ４ ． ［ １ ５ ］ 　Ｒ ａ ｂ ｉ ｎ ｄ ｒ ａ ｎＳ Ｋ ， Ｄ ｉ ｓ ｃ ａ ｆ ａ ｎ ｉ Ｃ Ｍ，Ｒ ｏ ｓ ｆ ｊ ｏ ｒ ｄＥ Ｃ ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｃ ? ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｏ ｆ Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２ ，ａ ｎｏ ｒ ａ ｌ ｌ ｙａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ，ｉ ｒ ｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ４ ， ６ ４ （ １ １ ） ： ３ ９ ５ ８－ Ｈ Ｅ Ｒ ? ２ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ３ ９ ６ ５ ． ［ １ ６ ］ �。� ｏ ｌ ａ ｓ Ｊ Ｍ，Ａ ｒ ｎ ｄ ｔ Ｋ ， Ｅ ｔ ｉ ｅ ｎ ｎ ｅ Ｃ ， Ｊ ｅ ｎ ｎ ｉ ｆ ｅ ｒ Ｍ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｓ Ｋ Ｉ ? ６ ０ ６ ， ａ ４ ? ａ ｎ ｉ ｌ ｉ ｎ ｏ ? ３ ? ｑ ｕ ｉ ｎ ｏ ｌ ｉ ｎ ｅ ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｎ ｉ ｔ ｒ ｉ ｌ ｅ ｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ Ｓ ｒ ｃ ａ ｎ ｄＡ ｂ ｌ ｋ ｉ ｎ ａ ? ，ｉ ｓａｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅａ ｇ ｅ ｎ ｔ ａ ｇ ａ ｉ ｎ ｓ ｔ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｇ ｅ ? ｓ ｅ ｓ ｎ ｏ ｕ ｓ ｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｉ ｎｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｅ ａ ｎ ｄｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｓ ｒ ｅ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｋ ５ ６ ２ｘ ｅ ｎ ? ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｓ ｉ ｎｎ ｕ ｄ ｅ ｍ ｉ ｃ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ３ ， ６ ３ （ ２ ） ： ３ ７ ５－ ３ ８ １ ． ［ １ ７ ］ 　Ｌ ｏ ｐ ｅ ｓ ｄ ｅ Ｍ ｅ ｎ ｅ ｚ ｅ ｓ Ｄ Ｅ ，Ｐ ｅ ｎ ｇ Ｊ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｃ Ｈ Ｉ Ｒ ? ２ ５ ８ ：ａ ｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ? ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ Ｆ Ｌ Ｔ ３ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｘ ｅ ｎ ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｓｏ ｆ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ５ ， ｈ ｕ ｍ ａ ｎａ ｃ ｕ ｔ ｅ ｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｇ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ ｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ １ １ （ １ ４ ） ： ５ ２ ８ １－ ５ ２ ９ １ ． ［ １ ８ ］ �。� ｒ ｕ ｄ ｅ ｌ Ｓ ， Ｌ ｉ Ｚ Ｈ ， Ｗｅ ｉ Ｅ ， Ｗｉ ｅ ｓ ｍ ａ ｎ ｎＭ ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｃ Ｈ Ｉ Ｒ ? ２ ５ ８ ， ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ， ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｌ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ （ ４ ； １ ４ ）ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｍ ａ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ，２ ０ ０ ５ ，１ ０ ５ （ ７ ） ： ２ ９ ４ １－ ２ ９ ４ ８ ． ［ １ ９ ］ 　Ｐ ｅ ｔ ｔ ｉ Ｆ ，Ｔ ｈ ｅ ｌ ｅ ｍ ａ ｎ ｎＡ ，Ｋ ａ ｈ ｌ ｅ ｒ Ｊ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｔ ｅ ｍ ｐ ｏ ｒ ａ ｌ ｑ ｕ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｍ ｕ ｔ ａ ｎ ｔ Ｋ ｉ ｔ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｕ ａ ｔ ｅ ｄｂ ｙａｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｔ ｈ ｉ ｏ ? ［ Ｊ ］ ．Ｍ ｏ ｌ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｔ ｈ ｅ ｒ ，２ ０ ０ ５ ，４ ｐ ｈ ｅ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０ （ ８ ） ： １ １ ８ ６－ １ １ ９ ７ ． ［ ２ ０ ］ �。� ａ ｒ ｔ ｏ ｎＡ Ｊ ，Ｃ ｒ ｅ ｗＡ Ｐ ，Ｆ ｒ ａ ｎ ｋ ｌ ｉ ｎＭ，，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０ ：ａｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｓ ｅ ? ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ Ｋ ｉ ｔ ａ ｎ ｄｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｓ ｅ ｒ ｔ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｉ ｎｍ ｏ ｕ ｓ ｅｘ ｅ ｎ ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ ２ ） ： １ ０ １ ５－ １ ０ ２ ４ ． ［ ２ １ ］ �。� ｒ ｌ ｉ ｃ ｈ ｍ ａ ｎＣ ，Ｈ ｉ ｄ ａ ｌ ｇ ｏＭ，Ｂ ｏ ｎ ｉ Ｊ Ｐ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙｏ ｆ Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９ ，ａ ｎｉ ｒ ｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ? ， ２ ０ ０ ６ ， ２ ４ （ １ ５ ） ： ２ ２ ５ ２－ ２ ２ ６ ０ ． ｃ ｏ ｌ ［ ２ ２ ］ �。� ｏ ｔ ｚ ｅ ｒ Ｒ Ｊ ，Ｒ ｉ ｎ ｉ Ｂ Ｉ ，Ｂ ｕ ｋ ｏ ｗ ｓ ｋ ｉ Ｒ Ｍ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｓ ｕ ｎ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｒ ｅ ｎ ａ ｌｃ ｅ ｌ ｌｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ［ Ｊ ］ ．Ｊ Ａ Ｍ Ａ ，２ ０ ０ ６ ，２ ９ ５ （ ２ １ ） ： ２ ５ １ ６－ ２ ５ ２ ４ ． ［ ２ ３ ］ �。� ａ ｉ ｒ ｄＡ Ｄ ，Ｖ ａ ｊ ｋ ｏ ｃ ｚ ｙＰ ，Ｓ ｈ ａ ｗ ｖ ｅ ｒ Ｌ Ｋ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８ｉ ｓ ａｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃａ ｎ ｄａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ａ ｔ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｒ ｅ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｅ ｓ ? ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ０ ， ６ ０ （ １ ５ ） ： ４ １ ５ ２－ ４ １ ６ ０ ． ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ｅ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ ２ ４ ］ �。� ｈ ａ ｕ ｄ ｈ ａ ｒ ｙ Ｎ Ｉ ，Ｒ ｏ ｔ ｈＧ Ｊ ，Ｈ ｉ ｌ ｂ ｅ ｒ ｇＦ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ ，

近年來， 多靶點藥物的概念在腫瘤治療學中得 到了廣泛的重視。許多已上市或處于臨床研究階段 的激酶抑制劑都是非選擇性的， 可同時抑制多種信 號轉(zhuǎn)導的途徑。對于多靶點藥物， 關于它們活性機 制根本原因的結(jié)論并不可靠， 很難對它們的治療效 果進行有效的預測。作用于多個靶點的單一藥物無 法對其作用的所有靶點均達到最佳抑制濃度， 且選 擇性較低的藥物容易產(chǎn)生與作用機制無關的副作 用。隨著對腫瘤發(fā)生機制的進一步了解， 更多高效 低毒的新型多靶點抗腫瘤藥物被發(fā)現(xiàn)并進行了深入 的研究。總之， 低毒性的多靶點抗腫瘤藥物是目前 藥物研發(fā)的趨勢， 多靶點抑制腫瘤生長可能會在腫 瘤治療上產(chǎn)生新的突破。
參 考 文 獻
［ １ ］ �。� ｉ ｍ ｅ ｎ ｏ Ａ ，Ｈ ｉ ｄ ａ ｌ ｇ ｏ Ｍ ．Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ：ｃ ａ ｎｐ ｒ ｏ ｍ ｉ ｓ ｃ ｕ ｉ ｔ ｙ ｂ ｅ ｐ ｒ ａ ｉ ｓ ｅ ｄｉ ｎａ ｎｅ ｒ ａｏ ｆ ｐ ｏ ｌ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｔ ｎ ｅ ｓ ｓ ？［ Ｊ ］ ．Ｃ ｒ ｉ ｔ Ｒ ｅ ｖＯ ｎ ｃ ｏ ｌ Ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ６ ， ５ ９ （ ２ ） ： １ ５ ０－ １ ５ ８ ． ［ ２ ］ �。� ｅ Ｊ ｏ ｎ ｇ ｅ Ｍ Ｊ ，Ｖ ｅ ｒ ｗ ｅ ｉ ｊ Ｊ ． Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ? ：ａ ｌ ｌ ｆ ｏ ｒ ｏ ｎ ｅ ｏ ｒ ｏ ｎ ｅ ｆ ｏ ｒ ａ ｌ ｌ ？［ Ｊ ］ ．Ｅ ｕ ｒ Ｊ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ｔ ｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｈ ｅｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ２ ０ ０ ６ ， ４ ２ （ １ ０ ） ： １ ３ ５ １－ １ ３ ５ ６ ． ［ ３ ］ �。� ｅ ｉ ｔ ｈＣ Ｔ ，Ｂ ｏ ｒ ｉ ｓ ｙ Ａ Ａ ，Ｓ ｔ ｏ ｃ ｋ ｗ ｅ ｌ ｌ Ｂ Ｒ ．Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｃ ｏ ｍ ｐ ｏ ｎ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ? ［ Ｊ ］ ．Ｎ ａ ｔ Ｒ ｅ ｖＤ ｒ ｕ ｇＤ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ，２ ０ ０ ５ ，４ ｔ ｉ ｃ ｓ ｆ ｏ ｒ ｎ ｅ ｔ ｗ ｏ ｒ ｋ ｅ ｄｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ｓ （ １ ） ： ７ １－ ７ ８ ． ［ ４ ］ 　Ａ ｒ ｏ ｒ ａ Ａ ， Ｓ ｃ ｈ ｏ ｌ ａ ｒ Ｅ Ｍ． Ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｅ ｘ ｐ Ｔ ｈ ｅ ｒ ， ２ ０ ０ ５ ， ３ １ ５ （ ３ ） ： ９ ７ １－ ９ ７ ９ ． ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ［ ５ ］ 　茆勇軍，李海泓，李劍峰，等．蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導途 Ｊ ］ ．藥學學報， ２ ０ ０ ８ ， ４ ３ （ ４ ） ： ３ ２ ３－ ３ ３ ４ ． 徑與抗腫瘤藥物［ ［ ６ ］ 　李　巖， 馬　潔． 腫瘤分子靶向治療學［ Ｍ］ ． 北京： 人民衛(wèi)生 ２ ０ ０ ７ ： １ １ １－ １ １ ２ ． 出版社， ［ ７ ］ �。� ｌ ｕ ｍ ｅ ? Ｊ ｅ ｎ ｓ ｅ ｎＰ ，Ｈ ｕ ｎ ｔ ｅ ｒＴ ．Ｏ ｎ ｃ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｌ ｉ ｎ ｇ ［ Ｊ ］ ． Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ， ２ ０ ０ １ ， ４ １ １ （ ６ ８ ３ ５ ） ： ３ ５ ５－ ３ ６ ５ ． ［ ８ ］ �。� ｏ ｎ ｅ ｃ ｎ ｙＧ Ｅ ，Ｐ ｅ ｇ ｒ ａ ｍＭ Ｄ ，Ｖ ｅ ｎ ｋ ａ ｔ ｅ ｓ ａ ｎＮ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｄ ｕ ａ ｌ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ Ｇ Ｗ５ ７ ２ ０ １ ６ ）ａ ｇ ａ ｉ ｎ ｓ ｔＨ Ｅ Ｒ ? ２ ? ｏ ｖ ｅ ｒ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｇａ ｎ ｄｔ ｒ ａ ｓ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ? ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ ３ ） ： １ ６ ３ ０－ １ ６ ３ ９ ． ［ ９ ］ �。� ｕ ｒ ｒ ｉ ｓ Ｈ Ａ ，Ｈ ｕ ｒ ｗ ｉ ｔ ｚ Ｈ Ｉ ，Ｄ ｅ ｅ ｓ Ｅ Ｃ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ，ｐ ｈ ａ ｒ ? Ⅰｓ ｍ ａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ， ａ ｎ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ （ Ｇ Ｗ５ ７ ２ ０ １ ６ ） ，ａｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒｏ ｆ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ，ｉ ｎｈ ｅ ａ ｖ ｉ ｌ ｙｐ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ５ ，２ ３ （ ２ ３ ） ： ｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ｓ ５ ３ ０ ５－ ５ ３ １ ３ ． ［ １ ０ ］ 　Ｈ ａ ｎ ｒ ａ ｈ ａ ｎＥ Ｏ ，Ｈ ｅ ｙ ｍ ａ ｃ ｈＪ Ｖ ．Ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｚ Ｄ ６ ４ ７ ４ ）ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓｖ ａ ｎ ｄ ｅ ｔ ａ ｎ ｉ ｂ（ Ａ Ｚ Ｄ ２ １ ７ １ｉ ｎｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ７ ， １ ３ （ １ ５ ） ： ４ ６ １ ７－ ４ ６ ２ ２ ． ［ １ １ ］ �。� ｒ ｎ ｏ ｌ ｄＡ Ｍ， Ｓ ｅ ｙ ｍ ｏ ｕ ｒ Ｌ ， Ｓ ｍ ｙ ｌ ｉ ｅ Ｍ ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｖ ａ ｎ ? Ⅱｓ ｄ ｅ ｔ ａ ｎ ｉ ｂｏ ｒ ｐ ｌ ａ ｃ ｅ ｂ ｏｉ ｎｓ ｍ ａ ｌ ｌ ? ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｃ ｏ ｍ ?

國際藥學研究雜志�。� ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期
Ｖ Ｅ Ｇ Ｆａ ｎ ｄＦ Ｇ Ｆｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｌ ｉ ｎ ｇａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｕ ａ ｔ ｅ ｓ ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｅ ｕ ｒ Ｒ ｅ ｓ ｐ ｉ ｒ Ｊ ， ２ ０ ０ ７ ， ２ ９ （ ５ ） ： ９ ７ ６－ ９ ８ ５ ． ［ ２ ５ ］ �。� ｏ ｌ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｏＡ ，Ｃ ｏ ｘ ｏ ｎＡ ，Ｓ ｔ ａ ｒ ｎ ｅ ｓＣ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ Ｍ Ｇ７ ０ ６ ，ａ ｎｏ ｒ ａ ｌ ， ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｔ ｈ ａ ｔ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ，ｐ ｌ ａ ｔ ｅ ｌ ｅ ｔ ? ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ｅ ｄｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ，ａ ｎ ｄｋ ｉ ｔ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ， ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｌ ｙｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｓａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓａ ｎ ｄｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓｒ ｅ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｘ ｅ ｎ ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ １ ７ ） ： ８ ７ １ ５－ ８ ７ ２ １ ． ［ ２ ６ ］ �。� ｏ ｏ ｌ ｓ Ｊ ，Ｓ ｔ ｏ ｖ ｅ ｒ Ｅ Ｈ ，Ｂ ｏ ｕ ｌ ｔ ｏ ｎＣ Ｌ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ Ｋ Ｃ ４ １ ２ｏ ｖ ｅ ｒ ｃ ｏ ｍ ｅ ｓ ｒ ｅ ? ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅｔ ｏｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎａｍ ｕ ｒ ｉ ｎ ｅｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｏ ｆ Ｆ Ｉ Ｐ １ Ｌ １ ? Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ａ ｌ ｐ ｈ ａ ? ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒＣ ｅ ｌ ｌ ，２ ０ ０ ３ ，３ （ ５ ） ： ４ ５ ９－ ４ ６ ９ ． ［ ２ ７ ］ �。� ｉ ｘ ｅＯ ，Ｂ ｕ ｋ ｏ ｗ ｓ ｋ ｉ Ｒ Ｍ，Ｍ ｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ ｓ ｏ ｎＭ Ｄ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｔ ｒ ｅ ａ ｔ ? ｍ ｅ ｎ ｔｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓｗ ｉ ｔ ｈｃ ｙ ｔ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ? ｒ ｅ ｆ ｒ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｙｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｒ ｅ ｎ ａ ｌ ? ｃ ｅ ｌ ｌ ：ａｐ ｈ ａ ｓ ｅⅡ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ７ ，８ （ １ １ ） ： ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ９ ７ ５－ ９ ８ ４ ． ［ ２ ８ ］ �。祝� ｎ ｇ Ｔ Ｗ， Ｌ ｅ ｅ Ｆ Ｙ ， Ｙ ｕ Ｃ ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｐ ｒ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６ ，ａｐ ａ ｎ ? Ｈ Ｅ Ｒｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｔ ｈ ａ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｓＨ Ｅ Ｒ １ ／ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｈ Ｅ Ｒ ２ｈ ｏ ｍ ｏ ｄ ｉ ｍ ｅ ｒａ ｎ ｄｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｄ ｉ ｍ ｅ ｒｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ， ２ ０ ０ ６ ， １ ２ （ ２ ０ ） ： ６ １ ８ ６－ ６ １ ９ ３ ． Ｒ ｅ ｓ ［ ２ ９ ］ 　Ｇ ａ ｒ ｌ ａ ｎ ｄＬ Ｌ ，Ｐ ｅ ｇ ｒ ａ ｍＭ ，Ｓ ｏ ｎ ｇ Ｓ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ Ｂ Ｍ Ｓ ? ，ａ ｎｏ ｒ ａ ｌ ｐ ａ ｎ ? Ｈ Ｅ Ｒｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ，ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ５ ９ ９ ６ ２ ６ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ５Ａ Ｓ Ｃ ＯＡ ｎ ? ， ２ ０ ０ ５ ，（ ２ ３ ） １ ６ Ｓ ： ３ １ ５ ２ ． ｎ ｕ ａ ｌ Ｍ ｅ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇＰ ｒ ｏ ｃ ｅ ｅ ｄ ｉ ｎ ｇ ｓ ［ ３ ０ ］ �。� ｏ ｎ ｐ ａ ｖ ｄ ｅＧ ，Ｈ ｕ ｔ ｓ ｏ ｎＴ Ｅ ．Ｐ ａ ｚ ｏ ｐ ａ ｎ ｉ ｂ ：ａｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ? ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｕ ｒ ｒ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ Ｒ ｅ ｐ ，２ ０ ０ ７ ，９ （ ２ ） ： １ １ ５－ １ １ ９ ． ［ ３ １ ］ 　Ｄ ｅ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒＭ，Ｂ ｕ ｃ ｈ ｄ ｕ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｅ ，Ｄ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒＢ Ｊ ．Ｔ ｈ ｅｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂａ ｓ ａｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｆ ｏ ｒ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄ［ ２ ０ ０ ５ ， １ ０ ５ （ ７ ） ： ２ ６ ４ ０－ ２ ６ ５ ３ ． ［ ３ ２ ］ 　Ｙ ｏ ｋ ｏ ｔ ａ Ａ ，Ｋ ｉ ｍ ｕ ｒ ａ Ｓ ， Ｍ ａ ｓ ｕ ｄ ａ Ｓ ，ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６ ，ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ Ｂ Ｃ Ｒ ? ，ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｏ ｆ Ａ Ｂ Ｌ ／ Ｌ ｙ ｎｄ ｕ ａ ｌ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ
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·１ ７ １ ·
３ ０ ６－ ３ １ ４ ． ［ ３ ３ ］ 　Ｃ ｏ ｒ ｔ ｅ ｓ Ｊ ，Ｒ ｏ ｕ ｓ ｓ ｅ ｌ ｏ ｔ Ｐ ，Ｋ ｉ ｍＤ Ｗ，ｅ ｔ ａ ｌ ，Ｄ ａ ｓ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｃ ｏ ｍ ? ｐ ｌ ｅ ｔ ｅ ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃａ ｎ ｄｃ ｙ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈｉ ｍ ａ ? ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ? ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｏ ｒ ? ｉ ｎ ｔ ｏ ｌ ｅ ｒ ａ ｎ ｔ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ ｉ ｎｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｃ ｒ ｉ ? ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ２ ０ ０ ７ ， １ ０ ９ （ ８ ） ： ３ ２ ０ ７－ ３ ２ １ ３ ． ｓ ｉ ｓ ［ ３ ４ ］ 　Ｈ ｏ ｃ ｈ ｈ ａ ｕ ｓ Ａ ，Ｋ ａ ｎ ｔ ａ ｒ ｊ ｉ ａ ｎＨ Ｍ，Ｂ ａ ｃ ｃ ａ ｒ ａ ｎ ｉ Ｍ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｄ ａ ｓ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎ ? ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｎ ｏ ｔ ａ ｂ ｌ ｅｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃａ ｎ ｄｃ ｙ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ｓｉ ｎｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ? ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｆ ａ ｉ ｌ ｕ ｒ ｅｏ ｆ ｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ２ ０ ０ ７ ， １ ０ ９ （ ６ ） ： ２ ３ ０ ３－ ２ ３ ０ ９ ． ［ ３ ５ ］ �。� ｒ ａ ｘ ｌ ｅ ｒ Ｐ ，Ａ ｌ ｌ ｅ ｇ ｒ ｉ ｎ ｉ Ｐ Ｒ ，Ｂ ｒ ａ ｎ ｄ ｔ Ｒ ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８ ： ａ ｄ ｕ ａ ｌ ｆ ａ ｍ ｉ ? ｌ ｙ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ／ Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２ａ ｎ ｄｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ? ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒＲ ｅ ｓ ，２ ０ ０ ４ ，６ ４ （ １ ４ ） ： ａ ｎ ｄａ ｎ ｔ ｉ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ４ ９ ３ １－ ４ ９ ４ １ ． ［ ３ ６ ］ 　Ｌ ｉ ｕＹ ，Ｐ ｏ ｏ ｎＲ Ｔ ，Ｌ ｉ Ｑ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｂ ｏ ｔ ｈａ ｎ ｔ ｉ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ? ａ ｎ ｄａ ｎ ｇ ｉ ｏ ? ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ? ｉ ｎ ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ｏ ｒ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｃ ａ ｒ ? ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈａ ｒ ｒ ｅ ｓ ｔｂ ｙｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒＰ Ｔ Ｋ ７ ８ ７ ／ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ５ ， ６ ５ （ ９ ） ： ３ ６ ９ １－ ３ ６ ９ ９ ． Ｚ Ｋ ２ ２ ２ ５ ８ ４ ［ ３ ７ ］ �。� ｔ ｒ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒ ｇ Ｄ ，Ｓ ｃ ｈ ｕ ｌ ｔ ｈ ｅ ｉ ｓ Ｂ ，Ａ ｄ ａ ｍ ｉ ｅ ｔ ｚ Ｉ Ａ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｄ ｏ ｓ ｅ ｅ ｓ ｃ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｔ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ Ｂ Ａ Ｙ５ ７ ? ９ ３ ５ ２ ）ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ? ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｒ ＪＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，２ ０ ０ ８ ，９ ９ （ １ ０ ） ： １ ５ ７ ９－ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｕ ｒ ｓ １ ５ ８ ５ ． ［ ３ ８ ］ 　Ｗｉ ｌ ｈ ｅ ｌ ｍＳ ，Ｃ ａ ｒ ｔ ｅ ｒ Ｃ ，Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈＭ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｄ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙａ ｎ ｄｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ? ：ａ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ． ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ Ｎ ａ ｔ Ｒ ｅ ｖ Ｄ ｒ ｕ ｇＤ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ， ２ ０ ０ ６ ， ５ （ １ ０ ） ： ８ ３ ５－ ８ ４ ４ ． ［ ３ ９ ］ �。� ａ ｋ ａ ｍ ｕ ｒ ａＫ ， Ｔ ａ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ Ｅ ， Ｍ ｉ ｕ ｒ ａ Ｔ ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １ ， ａ ｈ ｉ ｇ ｈ ｌ ｙ ｐ ｏ ? ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ? ， ｈ ａ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ａ ｎ ｄａ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ? ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｌ ａ ｒ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ｒ ｔ ｉ ｅ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ １ ８ ） ： ９ １ ３ ４－ ９ １ ４ ２ ． ［ ４ ０ ］ �。� ｅ ｅ ｂ ｅ Ｊ Ｓ ，Ｊ ａ ｎ ｉ Ｊ Ｐ ，Ｋ ｎ ａ ｕ ｔ ｈＥ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ? ， ６ ３ ２ ，ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ? ２ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ? ， ２ ０ ０ ３ ， ６ ３ （ ２ １ ） ： ７ ３ ０ １－ ７ ３ ０ ９ ． ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ

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關注藥物安全性
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抗精神病藥與心臟猝死有關
由美國政府主持的一項研究發(fā)現(xiàn)， 使用非典型抗精神病藥與典型抗精神病藥相比， 心臟猝死的危險增 加。此項研究包括使用非典型或典型抗精神病藥者６ ７８ ２ ４ 名， 非用藥者１ １ ６０ ６ ９ 名。發(fā)現(xiàn)使用典型抗精神病 比值為 １ ? ９ ９ ， Ｐ＜ ０ ? ０ ０ １ 。而用非典型抗精神病藥猝死者為非用藥者的 ２ ? ２ ６ 藥者猝死率是非用藥者的 ２倍， 倍。此外， 增加劑量使死亡危險也增加。與非用藥者相比， 使用典型藥物者， 低劑量組死亡率為其 １ ? ３ １倍， 而高劑量組為 ２ ? ４ ２倍； 使用非典型藥物者， 低劑量組為 １ ? ５ ９倍， 而高劑量組為 ２ ? ８ ６倍， Ｐ＝ ０ ? ０ １ 。研究者認 為抗精神病藥增加室性心律失常， 可能通過阻斷鉀通道， 延長心臟復極化， 也可能通過其他機制， 如氯氮平可 引起心肌炎。
（ 黃世杰）



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