本文關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《安徽醫(yī)科大學(xué)》 2012年

多芳類HGF/c-met酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成與活性研究

嚴(yán)家菊  

【摘要】：惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，，其發(fā)病率逐年升高，因此抗腫瘤藥物的研究一直被全世界所密切關(guān)注。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)發(fā)病機(jī)制從細(xì)胞水平、分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以腫瘤發(fā)生發(fā)展信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗癌藥物已經(jīng)成為重要的研究方向。分子靶向治療是通過(guò)靶向于特異性通路的治療策略，可有效阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性。 蛋白酪氨酸激酶（PTK）與腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的密切關(guān)系，被廣泛地作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。在各種受體酪氨酸激酶中，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-met）對(duì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、降低細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞骨架功能、增加轉(zhuǎn)移和其他生物學(xué)改變起關(guān)鍵作用。因此，靶向于HGF/c-met通路可改善依賴c-met的腫瘤的治療。 本文根據(jù)小分子c-met抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)合成了16個(gè)多芳類的新化合物，并對(duì)其進(jìn)行了初步的活性篩選。主要研究工作及結(jié)果如下： 1、總結(jié)小分子c-met抑制劑的構(gòu)效特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了16個(gè)以二苯醚為母核的新化合物。以二苯醚結(jié)構(gòu)為母核，在醚鍵的間位或者對(duì)位以亞甲基形式連接不同的五元環(huán)，期望含有該結(jié)構(gòu)的化合物在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)將有鎮(zhèn)痛作用。在醚鍵的另一苯環(huán)的對(duì)位上通過(guò)氨基成酰胺接不同的側(cè)鏈，以求獲得較好的活性。 2、對(duì)合成的16個(gè)化合物進(jìn)行c-met激酶抑制活性評(píng)價(jià)，在10μM濃度下，將所合成的化合物與陽(yáng)性藥物XL880進(jìn)行了c-met抑制活性的對(duì)比，大部分化合物在10μM的濃度下對(duì)c-met都有一定的抑制作用。其中，抑制率在30%以上的有2個(gè)化合物：T05和T13；抑制率在20%-30%的有5個(gè)化合物：T08, T11, T12, T14, T16；抑制率在10%-20%的有4個(gè)化合物：T01, T06, T10, T15；抑制率在0-10%的有5個(gè)化合物：T02, T03, T04,T07, T09。 3、對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步分析。對(duì)于多芳類化合物，引入不同的�；鶄�(cè)鏈有不同的抑制活性。含有脲基取代的化合物均有較好的抑制率，其活性優(yōu)于含環(huán)丙基二酰胺取代的化合物。在含環(huán)丙基二酰胺取代的化合物中，苯環(huán)上吸電子基的引入有利于活性的提高，且引入的吸電子基的數(shù)目與其對(duì)PTK的抑制活性成正比。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

下載全文 更多同類文獻(xiàn)

CAJ全文下載

(如何獲取全文？ 歡迎：購(gòu)買知網(wǎng)充值卡、在線充值、在線咨詢)

CAJViewer閱讀器支持CAJ、PDF文件格式

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 李玉春,楊勇,陳秉倪;鐵粉還原法制備8-氨基喹啉[J];廣東微量元素科學(xué);2002年07期

2 王海勇;王林;楊曉明;;基于c-Met信號(hào)通路的抗癌藥物研究進(jìn)展[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2007年06期

3 武維斌;詹軼群;楊曉明;;酪氨酸激酶類受體C-Met抑制劑研究進(jìn)展[J];軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊;2007年05期

4 耿寶琴;分子靶向抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J];實(shí)用腫瘤雜志;2004年05期

5 韓光亮,尚念勇,杜冠華;酪氨酸蛋白激酶抑制劑的高通量篩選模型[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2005年05期

6 樓興法;楊波;;HGF/c-Met信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系及相關(guān)抗腫瘤藥物的研究[J];藥學(xué)進(jìn)展;2007年11期

7 茆勇軍;李海泓;李劍峰;沈敬山;;蛋白酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2008年04期

8 彭濤;王林;;甲磺酸達(dá)布非隆的微波合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2008年08期

9 王燕;于舒飛;;治療肺癌新藥crizotinib的藥理作用和臨床研究進(jìn)展[J];中國(guó)新藥雜志;2011年17期

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王蕾;唐其柱;周恒;田青;甘文云;;小鼠自身免疫性心肌炎CXCR3的表達(dá)及染料木黃酮的干預(yù)作用[J];重慶醫(yī)學(xué);2010年04期

2 鐘石;李有貴;陳詩(shī);胡桂燕;計(jì)東風(fēng);;人工培養(yǎng)蛹蟲草與冬蟲夏草的主要活性成分比較[J];蠶業(yè)科學(xué);2009年04期

3 李旭桂;王廣發(fā);張俊艷;吳少瑜;徐偉;吳曙光;張嘉杰;;用于蛋白酪氨酸激酶抑制劑高通量篩選的均相時(shí)間分辨熒光免疫方法的建立[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2009年08期

4 余釵;史惠;賴漢漳;;高通量的基因克隆[J];動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2008年01期

5 黃蓉;;E-cad與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性的研究[J];經(jīng)營(yíng)管理者;2009年11期

6 劉靖;王林;楊曉明;;多靶點(diǎn)蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2009年03期

7 嚴(yán)家菊;劉靖;張首國(guó);溫曉雪;王林;;以c-met為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2012年03期

8 宋宇紅;;多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的研究概況[J];安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào);2012年04期

9 喻理德;崔漢峰;王星;袁金斌;;受體酪氨酸激酶抑制劑Dovitinib的合成[J];江西師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2013年02期

10 劉錦新;陳奕芝;龍玲;吳狄;;蛋白酪氨酸激酶抑制劑對(duì)腫瘤患者肝毒性作用的Meta分析[J];廣西醫(yī)學(xué);2013年04期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 韓永梅;侯占銘;;高通量基因功能研究技術(shù)[A];北方遺傳資源的保護(hù)與利用研討會(huì)論文匯編[C];2010年

2 郭晶;王夙博;袁天翊;方蓮花;杜冠華;;蛋白酪氨酸激酶抑制劑高通量篩選模型的建立和應(yīng)用[A];第十三屆中國(guó)科協(xié)年會(huì)生物醫(yī)藥博士論壇論文集[C];2011年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 徐培培;基于SMMs的酪氨酸激酶與小分子化合物相互作用研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

2 黃利敏;六神丸抗肺癌血管生成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的實(shí)驗(yàn)及臨床研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2012年

3 葉連寶;基于c-Met靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)與合成研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 熊林;新抗體Met4用于免疫組化評(píng)價(jià)乳腺癌Met表達(dá)水平的研究人源抗Met基因工程抗體scFv的改造與特性分析[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

2 陳紹俊;新型三氮唑基系列抗腫瘤藥物合成及其活性研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2010年

3 徐娟;KDR酪氨酸激酶的表達(dá)及其抑制劑篩選模型的建立[D];江南大學(xué);2011年

4 謝飛博;Fragment-based Bcl-2抑制劑的分子設(shè)計(jì)、合成和抗癌活性研究[D];大連理工大學(xué);2011年

5 許鵬飛;酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼合成新工藝的研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2011年

6 金輝;基于受體酪氨酸激酶抑制作用的2-吲哚酮類化合物的分子設(shè)計(jì)合成與藥理活性篩選[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

7 吳文;新型大環(huán)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究[D];中南大學(xué);2011年

8 李銀科;抗腫瘤蛋白酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成[D];西南交通大學(xué);2011年

9 劉啟方;酪氨酸激酶c-abl對(duì)黑素瘤細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

10 孫超;索拉非尼的合成工藝研究[D];黑龍江大學(xué);2011年

【二級(jí)參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 屠樹江,鄧旭,周建峰,孫柏旺,馮駿材;微波輻射下芳醛與活性亞甲基化合物的反應(yīng)[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報(bào);2002年02期

2 陳秉,楊勇,姚薇,李玉春,鄭英;磺酰胺萃取回收水中的鉛[J];廣東微量元素科學(xué);2001年09期

3 王東平，樊行雪，楊鐵金，駱贊椿，朱文利;由間二氯苯合成2，4－二氟苯胺[J];華東理工大學(xué)學(xué)報(bào);1996年03期

4 董巨瑩,藥立波,蘇成芝;非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的研究進(jìn)展[J];免疫學(xué)雜志;1999年02期

5 馮潤(rùn)良;宋智梅;鄭賡修;;非甾體抗炎藥達(dá)布飛龍的合成[J];齊魯藥事;2007年01期

6 George F. VANDE WOUDE;HGF/SF-Met signaling in tumor progression[J];Cell Research;2005年01期

7 張莉,杜冠華;炎性細(xì)胞因子抑制劑高通量篩選方法的研究[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2003年11期

8 許治良,高虹,歐陽(yáng)克清,鄭旭煦,蔡昭皙,胡應(yīng)和;G-蛋白偶聯(lián)受體的功能測(cè)定和高通量藥物篩選[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2003年12期

9 曹觀坤;非甾體抗炎藥Darbufelone[J];藥學(xué)進(jìn)展;2000年04期

10 曲虹琴,趙冬梅,程卯生;新型非甾體抗炎藥darbufelone mesilate的合成工藝研究[J];中國(guó)藥物化學(xué)雜志;2004年05期

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 羅春芳;劉銘球;;肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體與婦科惡性腫瘤[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè));2006年06期

2 姜愛華;劉保安;;肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子拮抗劑NK4抑制腫瘤的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2009年12期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 趙丹;唐休發(fā);王斯華;華成舸;;肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體(HGF/c-met)系統(tǒng)在口腔鱗癌淋巴管生成中的作用及機(jī)制研究[A];第八次全國(guó)口腔頜面—頭頸腫瘤會(huì)議論文匯編[C];2009年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

1 孫燕來(lái);HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移中的作用[D];山東大學(xué);2013年

2 隆獻(xiàn);5/6腎切除大鼠殘腎組織HGF/c-met信號(hào)通路的激活和六味地黃湯不同組方的干預(yù)研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2013年

3 石燕昆;HGF/c-Met在血管損傷修復(fù)中促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖機(jī)制及歸巢作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

4 汪思應(yīng);基于c-Met受體抗癌先導(dǎo)分子的篩選及其對(duì)HGF/c-Met信號(hào)途徑的阻斷效應(yīng)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2005年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 林毅;HGF/c-Met對(duì)左向右分流繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓大鼠肺血管重構(gòu)的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

2 嚴(yán)家菊;多芳類HGF/c-met酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成與活性研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

3 姜愛華;SU11274影響食管癌Eca109細(xì)胞生物學(xué)行為的時(shí)辰效應(yīng)探討[D];中南大學(xué);2011年

相關(guān)機(jī)構(gòu)

>中南大學(xué)

>第三軍醫(yī)大學(xué)

>安徽醫(yī)科大學(xué)

>湖南中醫(yī)藥大學(xué)

>山東大學(xué)

相關(guān)作者

>隆獻(xiàn) >孫燕來(lái)

>林毅 >嚴(yán)家菊

>姜愛華 >石燕昆

>汪思應(yīng)

《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊（光盤版）》電子雜志社有限公司
同方知網(wǎng)數(shù)字出版技術(shù)股份有限公司
地址：北京清華大學(xué) 84-48信箱 大眾知識(shí)服務(wù)
京ICP證040441號(hào)
互聯(lián)網(wǎng)出版許可證 新出網(wǎng)證（京）字008號(hào)
出版物經(jīng)營(yíng)許可證 新出發(fā)京批字第直0595號(hào)

訂購(gòu)熱線：400-819-9993 010-62982499
服務(wù)熱線：010-62985026 010-62791813
在線咨詢：
傳真：010-62780361
京公網(wǎng)安備11010802020475號(hào)

  本文關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與抗腫瘤藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：212969