本文關鍵詞：蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導途徑與抗腫瘤藥物，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《安徽醫(yī)科大學》 2012年

多芳類HGF/c-met酪氨酸激酶抑制劑的設計合成與活性研究

嚴家菊  

【摘要】：惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，，其發(fā)病率逐年升高，因此抗腫瘤藥物的研究一直被全世界所密切關注。近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展和對發(fā)病機制從細胞水平、分子水平的進一步認識，以腫瘤發(fā)生發(fā)展信號通路中的關鍵酶為靶點，發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗癌藥物已經(jīng)成為重要的研究方向。分子靶向治療是通過靶向于特異性通路的治療策略，可有效阻止腫瘤細胞的生長并降低對正常細胞的毒性。 蛋白酪氨酸激酶（PTK）與腫瘤信號轉(zhuǎn)導的密切關系，被廣泛地作為抗腫瘤藥物的靶點。在各種受體酪氨酸激酶中，肝細胞生長因子受體（c-met）對促進細胞生長、降低細胞凋亡、改變細胞骨架功能、增加轉(zhuǎn)移和其他生物學改變起關鍵作用。因此，靶向于HGF/c-met通路可改善依賴c-met的腫瘤的治療。 本文根據(jù)小分子c-met抑制劑的構(gòu)效關系，設計合成了16個多芳類的新化合物，并對其進行了初步的活性篩選。主要研究工作及結(jié)果如下： 1、總結(jié)小分子c-met抑制劑的構(gòu)效特點，設計合成了16個以二苯醚為母核的新化合物。以二苯醚結(jié)構(gòu)為母核，在醚鍵的間位或者對位以亞甲基形式連接不同的五元環(huán)，期望含有該結(jié)構(gòu)的化合物在抑制腫瘤細胞的同時將有鎮(zhèn)痛作用。在醚鍵的另一苯環(huán)的對位上通過氨基成酰胺接不同的側(cè)鏈，以求獲得較好的活性。 2、對合成的16個化合物進行c-met激酶抑制活性評價，在10μM濃度下，將所合成的化合物與陽性藥物XL880進行了c-met抑制活性的對比，大部分化合物在10μM的濃度下對c-met都有一定的抑制作用。其中，抑制率在30%以上的有2個化合物：T05和T13；抑制率在20%-30%的有5個化合物：T08, T11, T12, T14, T16；抑制率在10%-20%的有4個化合物：T01, T06, T10, T15；抑制率在0-10%的有5個化合物：T02, T03, T04,T07, T09。 3、對構(gòu)效關系進行了初步分析。對于多芳類化合物，引入不同的�；鶄�(cè)鏈有不同的抑制活性。含有脲基取代的化合物均有較好的抑制率，其活性優(yōu)于含環(huán)丙基二酰胺取代的化合物。在含環(huán)丙基二酰胺取代的化合物中，苯環(huán)上吸電子基的引入有利于活性的提高，且引入的吸電子基的數(shù)目與其對PTK的抑制活性成正比。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R914
【目錄】：

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相關機構(gòu)

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