本文關(guān)鍵詞：難溶性抗腫瘤藥物納米混懸劑的制備及其體內(nèi)外評(píng)價(jià)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學(xué)》 2014年

難溶性抗腫瘤藥物納米混懸劑的制備及其體內(nèi)外評(píng)價(jià)

唐鑫江  

【摘要】：納米混懸劑,是近幾年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型制劑。它是指以表面活性劑或高分子聚合物為穩(wěn)定劑,將藥物顆粒分散在水中,通過(guò)自組裝技術(shù)或者破碎技術(shù)制備的一種亞微膠體分散系。納米混懸劑不需要任何載體,它是通過(guò)物理手段將粒徑粉碎到納米級(jí)別,可以有效地提高藥物的溶解度、溶出速度和生物利用度,具有載藥量高和給藥途徑多樣等優(yōu)點(diǎn),適用于水不溶或水不溶油不溶性藥物。 第一章研究了新型抗腫瘤藥3-(4-溴苯基)-2-(乙砜基)-6-甲基喹喔啉-1,4-二氧化物(Q39)納米混懸劑的制備及其體內(nèi)外評(píng)價(jià)。為了提高Q39的溶解度和抗腫瘤效果,以泊洛沙姆為穩(wěn)定劑,用沉淀-高壓均質(zhì)聯(lián)合法制備Q39納米混懸劑,并進(jìn)行了表征,包括粒徑、多分散性指數(shù)、形貌、溶解度、溶出速度、穩(wěn)定性、晶型和緩釋等。納米混懸劑的粒徑約為300nm,多分散性指數(shù)為0.125；顆粒形貌呈圓球狀(P188納米混懸劑)和長(zhǎng)柱狀(P85納米混懸劑)；制成納米混懸劑后,藥物的溶解度和溶出速度都明顯提高,有助于藥物的快速溶出和吸收。此外,藥物的穩(wěn)定性也明顯提高,且藥物晶型在制備過(guò)程中保持穩(wěn)定。納米混懸劑不僅可以提高藥物的靶向性,增加藥物在腫瘤部位的蓄積,還能增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效果,明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)。 前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,納米混懸劑可以提高藥物的溶解度和抗腫瘤效果。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)制劑對(duì)藥物穩(wěn)定性及毒副反應(yīng)的影響,選擇臨床抗腫瘤藥物喜樹(shù)堿,以水溶性維生素E為穩(wěn)定劑,用超聲-沉淀分散法制備了喜樹(shù)堿納米混懸劑,并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行了一系列評(píng)價(jià)：納米混懸劑的粒徑為210nm,多分散性指數(shù)為0.234,且顆粒呈長(zhǎng)柱狀；喜樹(shù)堿的溶解度和溶出速度也都明顯增加,有利于提高藥物的快速吸收和抗腫瘤效果。此外,儲(chǔ)存兩月后,粒徑、多分散性指數(shù)和藥物含量基本保持不變,說(shuō)明納米混懸劑具有較好的穩(wěn)定性。而與溶液相比,納米混懸劑可以明顯延長(zhǎng)喜樹(shù)堿在弱堿性條件下的半衰期,有助于保持藥物的活性。同時(shí)納米混懸劑能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,提高藥物在胞內(nèi)的蓄積,增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性。在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步探索了納米混懸劑的入胞機(jī)制。結(jié)果表明納米混懸劑的攝取是一個(gè)以網(wǎng)格蛋白和小窩內(nèi)陷介導(dǎo)的能量依賴性胞飲作用。 在體外研究基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步評(píng)價(jià)了喜樹(shù)堿納米混懸劑的體內(nèi)療效,并初步研究了其抗腫瘤機(jī)制。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示,與溶液相比,喜樹(shù)堿納米混懸劑能夠提高藥物的藥時(shí)曲線,縮短藥物的分布時(shí)間,延長(zhǎng)消除時(shí)間和平均滯留時(shí)間,從而提高藥物的生物利用度。藥效學(xué)結(jié)果顯示,與溶液和對(duì)照組相比,納米混懸劑能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng),提高裸鼠的存活率。之后我們對(duì)制劑的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,與溶液相比,納米混懸劑還可以明顯降低藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用。除此之外,我們體外模擬了腫瘤組織的微環(huán)境,考察了低氧和低pH對(duì)藥物攝取的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低pH不影響藥物的攝取,而低氧明顯不利于藥物的攝取。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

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