發(fā)布時間：2016-11-02 08:26

  本文關(guān)鍵詞：黃酮磺酰胺衍生物的合成與生物活性評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《華東理工大學(xué)》 2011年

1,7-二甲基-2-羥基-夾氧蒽酮的合成，有機小分子催化不對稱Michael加成反應(yīng)與ABT-751衍生物合成及活性研究

劉雯靜  

【摘要】：本論文包括三個方面的工作：一、具有潛在治療ED病癥的活性化合物1,7-二甲氧基-2-羥基-夾氧蒽酮的合成；二、利用金雞納堿伯胺類有機小分子催化a,p-不飽和烯酮與硝基烷烴的不對稱Michael加成反應(yīng)；三、ABT-751衍生物的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性的研究。 勃起功能障礙(簡稱ED)是一種在40歲以上男性中易發(fā)的疾病。1998年,輝瑞公司推出了世界上第一個治療ED的PD5抑制劑類口服藥一西地那非(Viagra),極大地推動了ED的研究和治療藥物的發(fā)展。人們在天然產(chǎn)物中也發(fā)現(xiàn)了許多具有潛在治療ED病癥的有效物質(zhì),例如：罌粟堿、育賓亨等。1,7-二氧基-2-羥基-夾氧蒽酮(2-18)是從蟬翼藤中提取的一種具有平滑兔子陰莖海綿體功能的天然化合物,被認(rèn)為是一種具有潛在治療ED病癥的活性化合物。為了解決從植物中提取2-18所存在的含量少,提取困難(收率僅有0.23%)等問題,我們以鄰苯二酚為原料,通過Reimer-Tiemann反應(yīng),Ullmann反應(yīng)等9步反應(yīng),成功地合成了化合物2-18。該路線具有原料易得,反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點,不僅保證了活性研究的原料累積,也為相關(guān)衍生物的合成提供了一種有效的合成新路線。 有機小分子催化是近年來興起的一種不對稱催化方法。該方法能夠有效催化多類不對稱反應(yīng),以高收率,高對映選擇性構(gòu)建起手性中心。有機小分子催化劑具有廉價、易得且無毒等優(yōu)點。本論文報道了一種金雞納堿伯胺類有機小分子催化劑3-3h,它能夠有效地催化a,p-不飽和烯酮和硝基烷烴的不對稱Michael加成反應(yīng)。我們經(jīng)過反應(yīng)條件的優(yōu)化,確定了以3-3h為催化劑,四氫呋喃為溶劑,無添加劑,室溫反應(yīng)的最優(yōu)催化條件。此催化條件具有收率理想(收率最高達(dá)82%),對映選擇性優(yōu)異(最高達(dá)99%ee)等優(yōu)點。底物適用范圍研究表明,該反應(yīng)適用于芳基烯酮,環(huán)狀烯酮和脂肪族烯酮與多種硝基烷烴的不對稱Michael加成反應(yīng)。 以血管為靶標(biāo)的藥物是重要的抗癌藥物之一。ABT-751是第一個具有抗有絲分裂活性的磺胺類化合物。它能夠在秋水仙堿位點抑制微管蛋白的聚合,誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的凋亡,目前已進(jìn)入II期臨床。為了尋找具有更好的抗腫瘤活性的化合物,我們設(shè)計并合成了26個ABT-751衍生物,研究了在A環(huán)和B環(huán)的不同位置引入不同取代基后對抗腫瘤活性的影響。體外活性測試數(shù)據(jù)表明：B環(huán)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化對抗腫瘤活性的影響要大于A環(huán)；A環(huán)上的取代基不能過多；相同取代基在B環(huán)不同位置會對抗腫瘤活性產(chǎn)生影響。根據(jù)總結(jié)的規(guī)律,我們合成了體外腫瘤抑制率優(yōu)于ABT-751的兩個化合物4-24a和4-25a。 出于技術(shù)保密需要,我們對部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了技術(shù)處理。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：TQ460.1
【目錄】：

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