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  本文關(guān)鍵詞：抗菌肽的構(gòu)效關(guān)系與活性機(jī)理的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學(xué)》 2011年

α-螺旋型膜活性多肽對(duì)不同細(xì)胞膜的構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理研究

黃金豐  

【摘要】：細(xì)胞膜活性多肽是生物體內(nèi)產(chǎn)生的具有防御功能的生物活性肽。本文以人工設(shè)計(jì)的α-螺旋型細(xì)胞膜活性多肽為研究對(duì)象,以期揭示α-螺旋型細(xì)胞膜活性多肽抗菌活性(稱為抗菌肽)和抗癌活性(稱為抗癌肽)的機(jī)理。 一、提高抗菌肽的抗菌特異性 抗菌肽的抗菌特異性(即高抗菌活性、低真核細(xì)胞毒性)由其多個(gè)物理化學(xué)參數(shù)所決定。應(yīng)用多肽從頭設(shè)計(jì)技術(shù),設(shè)計(jì)并人工合成了一系列多肽類似物。通過(guò)對(duì)類似物的生物物理性質(zhì)及生物學(xué)活性的比較研究發(fā)現(xiàn),在兩親性α-螺旋型抗菌肽的疏水面引入親水性氨基酸將會(huì)優(yōu)化多肽對(duì)真核細(xì)胞的毒性,但同時(shí)降低了其抗菌活性;然而利用疏水性更強(qiáng)的氨基酸替換疏水性較弱的氨基酸,補(bǔ)償因引入親水氨基酸造成的疏水性降低,可使得抗菌肽的治療指數(shù)得到優(yōu)化,即提高了抗菌特異性。本部分的研究為抗菌肽的設(shè)計(jì)方法提供了新思路,可能成為抗菌肽設(shè)計(jì)應(yīng)用的有效方法。 二、抗菌肽體內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用所面臨的問(wèn)題 以全L-和全D-型氨基酸組成的抗菌肽為對(duì)比研究對(duì)象,探究單一的生理?xiàng)l件因素對(duì)抗菌肽對(duì)映異構(gòu)體的活性影響及其機(jī)制。結(jié)果表明,在單一的生理?xiàng)l件因素下,對(duì)映異構(gòu)體的抗菌活性都受到了不同程度的抑制。生理鹽(NaCl和CaCl2)干擾了陽(yáng)離子抗菌肽與細(xì)菌負(fù)電性膜表面的靜電吸附過(guò)程;二價(jià)鹽(CaCl2)通過(guò)提高革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的穩(wěn)定性,更強(qiáng)的抑制了抗菌肽對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的增透活性;人血清白蛋白與對(duì)映異構(gòu)體具有同等程度的結(jié)合能力,從而降低了游離的抗菌肽濃度;全D-型抗菌肽表現(xiàn)出更強(qiáng)的對(duì)蛋白酶水解的抗性。綜合來(lái)看,全D-型抗菌肽更具有開發(fā)潛力。 三、抗癌肽的作用機(jī)理研究 以抗癌肽的物理化學(xué)參數(shù)與其抗癌活性的關(guān)系為一條研究主線,以基于原子力顯微鏡技術(shù)所進(jìn)行的單分子力譜分析為另一研究主線,探索α-螺旋型抗癌肽的構(gòu)效關(guān)系及抗癌機(jī)理。基于兩條主線的結(jié)果,我們提出了疏水性依賴的單分子抗癌肽的細(xì)胞膜插入模型,以闡明α-螺旋型抗癌肽與癌細(xì)胞膜的作用機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：Q241
【目錄】：

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