本文關鍵詞：PPARγ-TBBPA復合物配體解離路徑的研究

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【摘要】：隨著人類基因組測序計劃的實施和推進,生命科學研究已經(jīng)進入了以功能基因組學和蛋白質組學為主要研究對象的后基因組時代。蛋白質是生命的物質基礎,是生命活動的主要承擔者,參與了細胞生命活動的每一個進程。對蛋白質結構和功能的研究將直接闡明各種生命現(xiàn)象的基本過程。蛋白質行使其生物功能的一個重要途徑就是與其他分子發(fā)生相互作用,這些分子如DNA、RNA、蛋白質、多肽、小分子統(tǒng)稱為蛋白質的配體。蛋白質與配體間相互作用和識別機制的研究不僅有助于探索生物體調控機制,還可以為探討重大疾病產生的分子機理、合理的藥物設計和環(huán)境污染的監(jiān)控與治理提供重要的理論依據(jù)。許多疾病的發(fā)生與人類生命活動產生的污染物質有著密切的聯(lián)系。某些污染物分子被攝入人體后,會與人體內的蛋白質結合,從而干擾相應蛋白質正常生理功能的發(fā)揮,最終導致疾病的發(fā)生。然而,小分子化合物是通過怎樣的路徑進入受體當中并到達結合位點,以及它們又是如何從結合位點中解離出來的等等仍然是理解污染物分子致病機理的困難問題。本論文針對以上問題,通過計算機模擬的方法,對塑料制品添加劑四溴雙酚A(TBBPA)與受體蛋白的解離路徑進行了研究。論文內容主要包括以下兩部分:(1)用隨機加速動力學方法研究TBBPA與受體蛋白的解離路徑四溴雙酚A是雙酚A的衍生物,是一種重要的塑料制品添加劑,也是一種常用的阻燃劑。TBBPA是一種潛在的內分泌干擾因子,長期接觸會導致人類各種疾病的發(fā)生。TBBPA能夠特異性地與γ型過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)結合,從而干擾PPARγ正常生理功能的發(fā)揮。本論文通過隨機加速動力學模擬的方法,研究了TBBPA與PPARγ形成的復合物的解離過程。通過多次模擬,我們發(fā)現(xiàn)了三種可能的解離路徑,并發(fā)現(xiàn)蛋白自身柔性對配體的釋放起重要作用。這些結果為后續(xù)的拉伸分子動力學模擬提供了拉伸方向的信息。(2)TBBPA與受體蛋白的拉伸分子動力學研究在隨機加速動力學模擬的基礎上,我們通過拉伸分子動力學模擬,在原子尺度上觀測了TBBPA與PPARγ復合物解離過程的詳細信息。對每一條可能的路徑進行50次拉伸分子動力學模擬,并使用Jarzynski’s方程計算TBBPA從每一條可能的路徑解離出來的平均力勢。研究發(fā)現(xiàn)TBBPA極有可能是通過一條較為保守的路徑從受體結合口袋中解離的;解離過程中,H鍵起了至關重要的作用。這些結果不僅揭示了TBBPA與PPARγ復合物形成的分子機理,也有助于以PPARγ為靶點的合理化藥物設計。
【關鍵詞】：蛋白質-配體相互作用 隨機加速動力學模擬 拉伸分子動力學模擬 核受體蛋白
【學位授予單位】：北京工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：Q51;R114
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本文編號：796046