本文關(guān)鍵詞：PPARγ-TBBPA復(fù)合物配體解離路徑的研究

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【摘要】：隨著人類(lèi)基因組測(cè)序計(jì)劃的實(shí)施和推進(jìn),生命科學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)入了以功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)為主要研究對(duì)象的后基因組時(shí)代。蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ),是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者,參與了細(xì)胞生命活動(dòng)的每一個(gè)進(jìn)程。對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的研究將直接闡明各種生命現(xiàn)象的基本過(guò)程。蛋白質(zhì)行使其生物功能的一個(gè)重要途徑就是與其他分子發(fā)生相互作用,這些分子如DNA、RNA、蛋白質(zhì)、多肽、小分子統(tǒng)稱(chēng)為蛋白質(zhì)的配體。蛋白質(zhì)與配體間相互作用和識(shí)別機(jī)制的研究不僅有助于探索生物體調(diào)控機(jī)制,還可以為探討重大疾病產(chǎn)生的分子機(jī)理、合理的藥物設(shè)計(jì)和環(huán)境污染的監(jiān)控與治理提供重要的理論依據(jù)。許多疾病的發(fā)生與人類(lèi)生命活動(dòng)產(chǎn)生的污染物質(zhì)有著密切的聯(lián)系。某些污染物分子被攝入人體后,會(huì)與人體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合,從而干擾相應(yīng)蛋白質(zhì)正常生理功能的發(fā)揮,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。然而,小分子化合物是通過(guò)怎樣的路徑進(jìn)入受體當(dāng)中并到達(dá)結(jié)合位點(diǎn),以及它們又是如何從結(jié)合位點(diǎn)中解離出來(lái)的等等仍然是理解污染物分子致病機(jī)理的困難問(wèn)題。本論文針對(duì)以上問(wèn)題,通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬的方法,對(duì)塑料制品添加劑四溴雙酚A(TBBPA)與受體蛋白的解離路徑進(jìn)行了研究。論文內(nèi)容主要包括以下兩部分:(1)用隨機(jī)加速動(dòng)力學(xué)方法研究TBBPA與受體蛋白的解離路徑四溴雙酚A是雙酚A的衍生物,是一種重要的塑料制品添加劑,也是一種常用的阻燃劑。TBBPA是一種潛在的內(nèi)分泌干擾因子,長(zhǎng)期接觸會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)各種疾病的發(fā)生。TBBPA能夠特異性地與γ型過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)結(jié)合,從而干擾PPARγ正常生理功能的發(fā)揮。本論文通過(guò)隨機(jī)加速動(dòng)力學(xué)模擬的方法,研究了TBBPA與PPARγ形成的復(fù)合物的解離過(guò)程。通過(guò)多次模擬,我們發(fā)現(xiàn)了三種可能的解離路徑,并發(fā)現(xiàn)蛋白自身柔性對(duì)配體的釋放起重要作用。這些結(jié)果為后續(xù)的拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬提供了拉伸方向的信息。(2)TBBPA與受體蛋白的拉伸分子動(dòng)力學(xué)研究在隨機(jī)加速動(dòng)力學(xué)模擬的基礎(chǔ)上,我們通過(guò)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬,在原子尺度上觀測(cè)了TBBPA與PPARγ復(fù)合物解離過(guò)程的詳細(xì)信息。對(duì)每一條可能的路徑進(jìn)行50次拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬,并使用Jarzynski’s方程計(jì)算TBBPA從每一條可能的路徑解離出來(lái)的平均力勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)TBBPA極有可能是通過(guò)一條較為保守的路徑從受體結(jié)合口袋中解離的;解離過(guò)程中,H鍵起了至關(guān)重要的作用。這些結(jié)果不僅揭示了TBBPA與PPARγ復(fù)合物形成的分子機(jī)理,也有助于以PPARγ為靶點(diǎn)的合理化藥物設(shè)計(jì)。
【關(guān)鍵詞】：蛋白質(zhì)-配體相互作用 隨機(jī)加速動(dòng)力學(xué)模擬 拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬 核受體蛋白
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：Q51;R114
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本文編號(hào)：796046