本文關(guān)鍵詞：孕期BDE209暴露對小鼠胎盤脫碘酶表達的影響與其發(fā)育神經(jīng)毒性效應(yīng)的關(guān)系和意義初探

  更多相關(guān)文章： 十溴聯(lián)苯醚 甲狀腺激素干擾毒性 神經(jīng)發(fā)育毒性 脫碘酶

【摘要】：多溴聯(lián)苯醚(PBDEs)是一種環(huán)境中廣泛存在的全球性有機污染物,近年來發(fā)現(xiàn)其在孕期婦女胎盤的負(fù)荷水平有逐年增高的趨勢,對胎盤和胚胎發(fā)育具有潛在危害。動物研究顯示PBDEs孕期暴露可導(dǎo)致出生子代發(fā)育神經(jīng)毒性效應(yīng),主要表現(xiàn)在運動行為和認(rèn)知能力的損傷,作用途徑和機制尚不清楚,但目前認(rèn)為與PBDEs的甲狀腺激素干擾有關(guān)。在哺乳動物的不同組織內(nèi)存在三種脫碘酶(DI-1、2、3),各自以不同的脫碘方式調(diào)節(jié)局部組織和細(xì)胞內(nèi)甲狀腺素生物活性,并對循環(huán)甲狀腺素水平造成影響。在孕早期,胎兒甲狀腺素完全源于母體,并依賴于胎盤組織中脫碘酶調(diào)節(jié),以保證胎兒組織器官(包括腦)的正常發(fā)育,而胎盤脫碘酶DI-3在孕期的表達和活性增高,其主要功能降解從母體循環(huán)轉(zhuǎn)運的高活性的甲狀腺素T4、T3,具有保護胎兒的意義。由于孕期也是胎腦發(fā)育的關(guān)鍵時期,因此可以推測,胎盤DI-3損傷,不僅可誘導(dǎo)胚胎甲狀腺素紊亂,同時可導(dǎo)致腦發(fā)育損傷,造成出生后子代中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變,這與PBDEs的甲狀腺素干擾和發(fā)育神經(jīng)毒性效應(yīng)是一致的,但PBDEs對胎盤脫碘酶的作用尚未見報道。目的:明確胎盤DI-3是孕期BDE 209暴露的靶點和毒性效應(yīng)指標(biāo);孕期BDE209暴露主要通過胎盤DI-3誘導(dǎo)甲狀腺素干擾,進而導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育毒性效應(yīng)的機制途徑。方法:本研究用PBDEs最主要的同系物之一,BDE 209,在孕前和孕期用不同劑量(低劑量:1.5mg/kg?d;高劑量:225mg/kg?d)染毒母鼠。在孕20天q RT-PCR檢測小鼠胎盤三種脫碘酶基因表達特征;在雄性子代小鼠出生后不同階段(30天、60天)分別用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法(CLEIA)檢測循環(huán)甲狀腺素水平,用Morris水迷宮檢測雄性子鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力,并用q RT-PCR和Western Blot檢測小鼠肝臟和腦海馬組織脫碘酶DI-3的基因和蛋白表達。結(jié)果:1)孕期BDE 209暴露對出生雄性子鼠的生長發(fā)育具有一定影響,使出生子鼠體重降低;2)孕期BDE 209暴露,即使在環(huán)境相關(guān)的低劑量下,對出生雄性子鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力具有損傷作用,并具有劑量-效應(yīng)關(guān)系,及隨年齡增長有逐漸加劇的趨勢;3)孕期BDE 209暴露可誘導(dǎo)胎盤脫碘酶不同程度的下調(diào),對DI-3基因表達尤為顯著,并呈顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系;比較出生雄鼠肝臟和腦DI-3的基因和蛋白表達,胎盤DI-3的基因表達與其發(fā)育神經(jīng)毒性效應(yīng)有高度一致的趨勢,表明胎盤DI-3可能是孕期BDE 209作用的靶基因和發(fā)育毒性的敏感效應(yīng)指標(biāo);4)孕期BDE 209暴露誘導(dǎo)出生雄鼠鼠循環(huán)甲狀腺激素干擾,但隨時間有恢復(fù)正常趨勢,提示其甲狀腺素干擾效應(yīng)可能主要源于胎盤DI-3對胚胎甲狀腺素影響的后期作用,是導(dǎo)致發(fā)育神經(jīng)毒性效應(yīng)的途徑。結(jié)論:孕期PBDEs暴露可能通過胎盤脫碘酶,特別是DI-3,誘導(dǎo)甲狀腺素干擾,進而導(dǎo)致發(fā)育神經(jīng)損傷效應(yīng);而胎盤脫碘酶DI-3可能是孕期PBDEs的主要靶點和毒性效應(yīng)指標(biāo),可用作PBDEs發(fā)育毒性的敏感標(biāo)記物。我們的研究不僅為PBDEs發(fā)育神經(jīng)毒性機制提供了一個新的思路,而且為指導(dǎo)PBDEs人群流行病學(xué)調(diào)查提供一個新的無創(chuàng)敏感標(biāo)記物,及為臨床新生兒的早期篩查和健康監(jiān)護提供可能。
【關(guān)鍵詞】：十溴聯(lián)苯醚 甲狀腺激素干擾毒性 神經(jīng)發(fā)育毒性 脫碘酶
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R114
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• 中文摘要9-12
• （一）前言12-18
• （二）材料和方法18-26
• 1. 材料18-20
• 1.1 實驗動物及相關(guān)材料18
• 1.2 主要儀器18-19
• 1.3 分子生物學(xué)試劑19-20
• 1.4 分子生物學(xué)試劑相關(guān)配方20
• 1.5 其余試劑20
• 2. 方法20-26
• 2.1 BDE 209孕期染毒模型建立及生物材料采集20-21
• 2.2 胎盤脫碘酶的基因表達檢測21-23
• 2.3 雄性子鼠甲狀腺激素水平及肝臟組織脫碘酶DI-3 基因蛋白表達檢測23-25
• 2.4 雄性子鼠的神經(jīng)發(fā)育功能評價及腦海馬脫碘酶DI-3 基因蛋白表達檢測25-26
• 2.5 統(tǒng)計學(xué)處理26
• （三）結(jié)果26-35
• 1 期BDE 209暴露對雄性子鼠一般發(fā)育的影響26-27
• 2 孕期BDE 209誘導(dǎo)出生雄性子鼠發(fā)育神經(jīng)毒性效應(yīng)27-28
• 3 胎盤脫碘酶（DI-3）是孕期BDE 209暴露的主要靶點和敏感效指標(biāo)28-33
• 4 孕期BDE 209對出生雄性子鼠甲狀腺激素水平的的影響33-35
• （四）討論35-38
• （五）結(jié)論38-39
• （六）參考文獻39-46
• 綜述46-57
• 參考文獻52-57
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章情況57-58
• 致謝58-59

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本文編號：616420