目的:砷是一種廣泛存在于自然界的類金屬元素,人類可通過飲用砷污染的地下水、食用砷污染的蔬菜和稻米及含砷藥物接觸到砷。慢性砷暴露不僅可以引起皮膚損傷、糖尿病、心血管疾病、腫瘤,也可導(dǎo)致骨代謝紊亂。流行病學(xué)調(diào)查顯示,慢性砷暴露會增加各種骨骼疾病的發(fā)病風(fēng)險,動物及細胞實驗表明,砷一方面通過抑制成骨細胞分化導(dǎo)致骨類疾病的發(fā)生,另一方面低劑量的砷暴露（2.5-5μM）通過增加過氧化氫生成促進破骨細胞分化。據(jù)此,本研究第一部分利用C57BL/6背景下的野生型小鼠及原代細胞和細胞系模型體內(nèi)體外實驗相結(jié)合,探討砷對破骨細胞分化的影響�？剖业那捌诮Y(jié)果及大量實驗表明,砷可激活Nrf1和Nrf2,在細胞增殖、分化和行使生物學(xué)功能過程中起到重要的作用。Nrf1和Nrf2同屬于CNC-bZIP轉(zhuǎn)錄因子,可與sMaf蛋白結(jié)合形成異二聚體,結(jié)合到靶基因啟動子近端的抗氧化元件,調(diào)控啟動多種基因的表達。Nrf1廣泛表達于多種組織,其不僅介導(dǎo)抗氧化反應(yīng),還參與調(diào)控包括組織發(fā)育、蛋白酶體穩(wěn)態(tài)、線粒體呼吸、脂質(zhì)代謝和細胞分化等多種生理過程。Nrf1可通過調(diào)節(jié)DSPP和維生素A而影響成牙質(zhì)細胞和成骨細胞的分化和功能,Nrf1也... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

小鼠去勢和砷暴露處理后的飲水量、體重、脂肪含量、核心體溫、臟器系數(shù)的變化

圖 2 小鼠去勢和砷暴露處理后骨密度相關(guān)指標的變化A.小鼠去勢和砷暴露處理后各組小鼠雙能 X 射線代表結(jié)果圖；B.小鼠骨密度定量圖；C.小鼠去勢和砷暴露處理后各組小鼠 Micro-CT 代表結(jié)果圖；D.Micro-CT 定量圖。注：與假手術(shù)對照組比，數(shù)據(jù)以 X ± SD 表示，n = 4 – 6，* p < 0.05；與假手術(shù)同一染砷劑量組比，數(shù)據(jù)以 X ± SD 表示，n = 4 – 6，# p < 0.05。3.3 去勢和砷暴露處理后股骨病理變化H&E 和 TRAP 染色結(jié)果顯示，去勢后的小鼠，其股骨下端的破骨細胞數(shù)量無明顯增高，且砷處理對小鼠股骨內(nèi)的破骨細胞數(shù)量也無影響（圖 3）。

ナ坪蛻楸┞洞?硨蟾髯樾∈?H&E 和 TRAP 染色結(jié)果代表圖3.4. 砷可促進 RAW 264.7 細胞系和骨髓巨噬細胞向破骨細胞誘導(dǎo)分化iAsⅢ處理 24 h 后，2 和 4 μmol/L iAsⅢ處理與對照組比細胞活力無變化，6、8、10、12、14、16μmol/LiAsⅢ處理細胞活力均低于對照組，且隨 iAsⅢ濃度增加而降低（圖 4A）。RAW264.7 細胞向破骨細胞誘導(dǎo)分化過程中，在未加細胞因子情況下，0~1.0 μmol/LiAsⅢ處理，細胞密度和形態(tài)與對照組相比無明顯差異（圖4 A），加細胞因子情況下，隨著染砷劑量的增加紅染多核且體積變大的破骨細胞數(shù)量呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，0.6 μmol/LiAsⅢ處理組破骨細胞的數(shù)量和體積均達到最大值，0~0.6 μmol/L iAsⅢ處理破骨細胞數(shù)量顯著增加


本文編號：3514249