抗凝血滅鼠劑是世界上廣泛使用的一類(lèi)化學(xué)滅鼠劑,但鼠類(lèi)很容易對(duì)其產(chǎn)生抗性�？顾幇谢騐korc1（維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體,亞單位1基因）上的突變是鼠類(lèi)抗性產(chǎn)生的主要機(jī)制,也是鼠類(lèi)抗性檢測(cè)的主要分子標(biāo)記。已有數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)在用藥30多年后褐家鼠中已經(jīng)出現(xiàn)抗性,2010年湛江種群的抗性率達(dá)21.6%。然而,目前關(guān)于我國(guó)褐家鼠的Vkorc1多態(tài)性的研究都還是空白。另外,雖然Vkorc1突變是鼠類(lèi)產(chǎn)生殺鼠靈抗性的主要機(jī)制,但有研究發(fā)現(xiàn)個(gè)別抗性鼠并不攜帶Vkorc1抗性突變,表明還存在其他未知的抗性產(chǎn)生機(jī)制�；谝陨蠁�(wèn)題和研究現(xiàn)狀,本論文對(duì)我國(guó)褐家鼠的Vkorc1多態(tài)性進(jìn)行了大范圍多種群的調(diào)查,并利用實(shí)驗(yàn)室不攜帶Vkorc1抗性突變的敏感鼠探索其他的抗性機(jī)制,具體從以下四個(gè)方面展開(kāi)研究:1.重點(diǎn)分析了湛江和哈爾濱2008²015年連續(xù)8年的641只褐家鼠Vkorc1多態(tài)性及其與抗性的相關(guān)性。結(jié)果顯示,共存在3種新突變,包括1種氨基酸突變Ala140Thr（頻率為0⁴.0%）和2種同義突變His68His、Leu105Leu;哈爾濱和湛江種群生理抗性... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京市

【文章頁(yè)數(shù)】：91 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

抗凝血類(lèi)滅鼠劑的作用機(jī)理

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院博士學(xué)位論文第一章緒論5將褐家鼠和小家鼠中發(fā)現(xiàn)的12個(gè)Vkorc1氨基酸突變嵌入人的VKOR蛋白模型中，結(jié)果顯示除R12W突變外，其余11種都處在結(jié)合口袋周?chē)▓D1-2B），Ser56位于1/2-螺旋的末端，Trp59、Arg61和Phe63緊隨1/2-螺旋，Glu67位于TM2的開(kāi)頭，Leu120位于TM3的末端，Leu128位于TM3和TM4之間的腔環(huán)中，Tyr139位于TM4中Thr138-Tyr139-Ala140殺鼠靈結(jié)合基序（motif）的一部分（ROSTetal.,2005）。作者認(rèn)為第56~67位的氨基酸突變會(huì)影響結(jié)合口袋的蓋子，這些氨基酸可能僅用于引導(dǎo)底物（維生素K/殺鼠靈）進(jìn)入結(jié)合口袋，而第120~139位的氨基酸則位于殺鼠靈與酶的結(jié)合部分，若發(fā)生突變可能會(huì)直接降低酶對(duì)殺鼠靈的結(jié)合能力（LIetal.,2010），因此由蛋白質(zhì)的C末端部分的120、128和139位氨基酸突變可引起較強(qiáng)的殺鼠靈抗性（圖1-2B）。圖1-2維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKOR）的結(jié)構(gòu)。A.基于細(xì)菌VKORC1蛋白晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的人類(lèi)VKORC1三維結(jié)構(gòu)。黃色區(qū)域表示人類(lèi)與細(xì)菌同源的4個(gè)跨膜區(qū)（TMs），灰色表示僅在細(xì)菌里出現(xiàn)的TM，紅色區(qū)域表示預(yù)測(cè)可能不精確的區(qū)域，藍(lán)色表示嚙齒動(dòng)物中的12個(gè)殺鼠靈抗性突變的位置，白色表示結(jié)合底物（KO）。B.基于細(xì)菌VKORC1蛋白晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建的人類(lèi)VKORC1拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。紅點(diǎn)表示12個(gè)殺鼠靈抗性突變的位置。（來(lái)自（MüLLERetal.,2014））Figure1-2TheproteinstructureofthevitaminKepoxidereductase(VKOR).A)Insilico3DmodelofhumanVKORbasedonthehomologousbacterialproteinstructure(PDB-3KP9（LIetal.,2010）).Fourtransmembranehelicesofthecoreproteinweredisplayedinyellow.Thepartthatisonlypresentinthebacterialhomologwasshowningrey.Theambiguousregionsbetweenthehumanandbacterialproteinstructurewerehighlig

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院博士學(xué)位論文第一章緒論9圖1-3抗性相關(guān)的Vkorc1基因突變?cè)跉W洲褐家鼠種群中的分布情況。（來(lái)自（BUCKLEandSMITH,2014））Figure1-3GeographicdistribuitonofwarfarinresistanceVkorc1mutationsinNorwayratpopulationsinEurope(from（BUCKLEandSMITH,2014）)我國(guó)學(xué)者自1986年開(kāi)始利用致死期食毒法（LFP）對(duì)我國(guó)部分地區(qū)的褐家鼠種群進(jìn)行了抗性程度評(píng)估，發(fā)現(xiàn)褐家鼠種群中已出現(xiàn)抗性個(gè)體，其中2010年廣東湛江的一個(gè)褐家鼠種群的歷史抗性率最高（21.6%）（表1-3）（CONGetal.,2008;董天義,2001）。然而，目前關(guān)于我國(guó)褐家鼠的Vkorc1多態(tài)性情況還是空白，分析我國(guó)褐家鼠抗藥靶基因Vkorc1的多態(tài)性，了解我國(guó)褐家鼠抗性的遺傳基礎(chǔ)，是開(kāi)發(fā)褐家鼠抗性監(jiān)測(cè)分子標(biāo)記的重要內(nèi)容。

【參考文獻(xiàn)】：
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