全球大約有20億人為乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染者,2.4億人處于慢性感染狀態(tài),因此HBV感染是一項重大的全球性公共衛(wèi)生問題。目前,我國有HBV慢性感染者9300萬,包含了2000萬的慢性HBV患者,其中超過半數(shù)的HBV慢性感染者來源于母嬰傳播(mother-to-child transmission,MTCT)。對新生兒接種乙肝疫苗(Hepatitis B vaccine,Hep B)是阻斷HBV母嬰傳播的最有效的方式,但流行病學調(diào)查顯示,5-10%的健康個體在接受標準化疫苗注射之后無法產(chǎn)生保護性抗體。許多因素都會影響機體的免疫應答,宿主遺傳因素作為其中最重要的一種,其與乙肝疫苗免疫應答的關聯(lián)已被廣泛證實。在影響免疫應答的宿主遺傳因素中,細胞因子的遺傳變異也發(fā)揮了重要的作用。白細胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)作為一種細胞因子,可以通過下調(diào)抗原提呈細胞(Antigen presenting cells,APC)表面人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)分子的表達水平從而抑制其活性,并最終引起免疫抑制。IL-10通過與IL-10受體(Interleukin-10 receptor,IL-10R)結合來引發(fā)一系列的生物效應,影響機體對抗原產(chǎn)生的免疫反應。位于IL-10及IL-10R1區(qū)域的基因變異會影響兩者各自的表達水平,同時,也可能會影響IL-10分子與其受體的結合能力,最終干擾機體的免疫反應。目的:在HBsAg(+)/HBeAg(-)母親分娩的新生兒中,探索IL-10和IL-10R1單核苷酸多態(tài)性與乙肝疫苗免疫應答的關系。方法:自2012年7月至2015年7月,在吉林大學第一醫(yī)院,本研究共招募了參加HBV母嬰傳播阻斷項目的753例HBs Ag(+)/HBeAg(-)母親及其新生兒,剔除了40例未遵循標準化乙肝疫苗注射流程、血液樣本量不足、非中國漢族新生兒及基因分型失敗的個體后,共713例研究對象納入到分析當中。713例嬰兒均在出生后2小時內(nèi)肌內(nèi)注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白(Hepatitis B immune globulin,HBIG)和10μg Hep B,于1月齡及6月齡分別注射一針10μg HepB。采集末次免疫后一個月的靜脈血檢測乙肝表面抗原及表面抗體水平。提取未感染新生兒的外周血DNA,用飛行時間質(zhì)譜技術對IL-10的rs1800871、rs1800896、rs3021094和rs3790622位點及IL-10R1 rs2282494、rs2508450和rs4252249位點進行基因分型。對新生兒的anti-HBs及母體HBV DNA病毒載量進行對數(shù)轉(zhuǎn)換使其接近正態(tài)分布。計量資料應用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較。計數(shù)資料采用χ~2檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。利用非條件Logistic回歸方法,分析新生兒乙肝疫苗免疫低應答的相關危險因素。采用協(xié)方差分析比較不同基因型攜帶者間的表面抗體水平差異。應用SNPStats軟件進行單體型分析,GMDR軟件用于分析基因與基因之間的交互作用。結果:(1)IL-10 rs3021094 GG基因型、IL-10 rs3790622 GA基因型和A等位基因在低應答組的頻率高于高應答組(P=0.044,P=0.049,P=0.027)。(2)IL-10 rs3021094GG基因型、IL-10 rs3790622 GA+AA基因型及人工喂養(yǎng)與新生兒乙肝疫苗免疫低應答相關(OR=3.74,95%CI=1.47-9.49;OR=3.05,95%CI=1.22-7.61;OR=2.75,95%CI=1.09-6.94)。(4)IL-10 rs3021094 GG基因型與TT+GT基因型相比,抗體滴度較低(P=0.029);與非人工喂養(yǎng)相比,人工喂養(yǎng)的新生兒抗體滴度較低(P0.001)。(5)未發(fā)現(xiàn)單體型與乙肝疫苗免疫應答之間存在關聯(lián)。(6)未發(fā)現(xiàn)IL-10和IL-10R1之間存在基因-基因交互作用。結論:IL-10單核苷酸多態(tài)性與新生兒乙肝疫苗免疫應答相關。識別這些具有免疫低應答風險的新生兒能為乙肝疫苗的個體化預防策略提供依據(jù)。
【學位單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R186
【部分圖文】：

圖 1.1 IL-10/IL-10R1 信號通路機制圖IL-10的生物活性還有很多，如在腫瘤微環(huán)境中通過對免疫應答的抑制作用來幫助腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸過程等等。目前，我們對IL-10的 免疫活性尚缺乏系統(tǒng)而全面的了解。對IL-10/IL-10R信號通路影響免疫應答的具體機制進行完善和進一步研究具有十分重要的意義。1.6 立題依據(jù)位于 IL-10 及 IL-10R1 區(qū)域的基因變異可能會影響兩者各自的表達水平，同時，也可能會影響 IL-10 分子與其受體的結合能力，進而影響 IL-10/IL-10R1 通路的作用，最終干擾機體的免疫反應。目前已有一些研究顯示 IL-10 及 IL-10R1基因多態(tài)性與新生兒的 HepB 免疫應答水平相關。以新生兒作為研究對象，消除

第 2 章 材料與方法圖 2.1 研究對象的篩選流程圖2.1.3 研究對象免疫接種方案所有新生兒均在產(chǎn)后 2 小時內(nèi)注射一針 100IU 的 HBIG(接種部位：左上臂)及 10μg 漢遜酵母重組 HepB(接種部位：右上臂), 并于新生兒 1 月齡及 6 月齡時再各自接種一針劑量為 10μg 的漢遜酵母重組 HepB。采集嬰兒 7 月齡的靜脈血進行乙肝表面抗原及表面抗體滴度的檢測。2.2 資料收集本研究收集了孕婦的乙肝五項、HBV DNA 病毒載量、孕期是否接受抗病毒治療、胎齡及生產(chǎn)方式等信息；收集了新生兒的性別、民族、出生體重、喂養(yǎng)方式、是否遵循標準化乙肝疫苗接種流程注射等資料。相關信息通過乙肝孕婦母嬰阻斷門診和電話隨訪獲取。母親 HBV DNA 病毒載量≥2000 IU/ml 且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotransferase，ALT)值兩倍于正常值上限(upper level of normal range ，ULN)的乙肝孕婦在妊娠中晚期接受抗病毒治療，治療藥物為替比夫定。本研究中共 5例新生兒母親接受了替比夫定治療。9
【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

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本文編號：2851204