目的隨著工業(yè)化的進(jìn)展,塑料已成為現(xiàn)代生活中廣泛應(yīng)用的化學(xué)品,作為塑料合成的重要的原材料和增塑劑,雙酚A(Bisphenol A,BPA)和鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(Di-(2-ethylhcxyl)phthalate,DEHP)可不斷釋放到環(huán)境中,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種不利影響。DEHP和BPA單獨(dú)作用,可干擾人類的生殖、發(fā)育、內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫等多個(gè)系統(tǒng)的正常功能,受到科學(xué)界、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公眾的廣泛關(guān)注。雄性生殖系統(tǒng)作為DEHP和BPA的重要靶目標(biāo),極易受到進(jìn)入體內(nèi)的DEHP和BPA的攻擊,進(jìn)而對(duì)人類的生殖發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重影響。考慮到實(shí)際生活中的環(huán)境污染物多為混合物,加之人體暴露途徑的多樣化,因此對(duì)單一污染物毒理效應(yīng)的研究已不再滿足實(shí)際需要,針對(duì)于多種環(huán)境化學(xué)物的混合毒性研究便成為亟待解決的課題。氧化應(yīng)激作為組織損傷的基本誘發(fā)因素,在生殖器官損傷中發(fā)揮重要作用。本研究通過觀察大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育情況和睪丸組織病理變化,測(cè)定性激素分泌水平,并從氧化應(yīng)激損傷等角度入手,研究DEHP和BPA混合染毒對(duì)大鼠的睪丸毒性,探討二者聯(lián)合作用模式和損傷機(jī)制。方法將96只三周齡SD大鼠按照體重隨機(jī)分成四組,每組24只。三個(gè)受試組分別給予 750mg/kgDEHP、100mg/kgBPA、750mg/kgDEHP+100mg/kgBPA,用玉米油配制成相應(yīng)濃度,陰性對(duì)照組給予溶劑玉米油,.以5ml/kg容積連續(xù)灌胃染毒6周,1次/天。每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根據(jù)初始體重再隨機(jī)分為三批,分別在染毒第1周、第3周、第6周處理動(dòng)物,每批次各組分別處理8只動(dòng)物。測(cè)定大鼠體重、睪丸臟器系數(shù)、精子數(shù)目、血清性激素睪酮(T)和雌二醇(E2)等指標(biāo)變化情況,觀察睪丸組織病理改變,檢測(cè)睪丸氧化應(yīng)激生化指標(biāo):丙二醛(MDA)、過氧化氫(H202)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘甘肽過氧化物酶(GSH-Px),以及氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá):SOD、GSH-Px、核因子E2相關(guān)因了2(Nrf2)、血紅素加氧合酶(HO-1)、Y-谷氨酸半胱氨酸合成酶(Gclc),硫氧還蛋白還原酶(Txnrd)。結(jié)果1.DEHP組和D+B組大鼠體重顯著低于對(duì)照組(P0.05);DEHP組的睪丸臟器系數(shù)在染毒第3周和第6周顯著低于對(duì)照組(P0.05);D+B組的睪丸臟器系數(shù)在三個(gè)階段都低于對(duì)照組和BPA組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.各處理組的精子數(shù)目均低于對(duì)照組,其中DEHP組和D+B組精子數(shù)目明顯偏低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.D+B組的大鼠T在第3周和第6周都顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);BPA組和D+B組大鼠的E2含量在染毒第1周高于對(duì)照組(P0.05),其他則無變化。4.DEHP組和D+B組在染毒第1周時(shí)曲細(xì)精管內(nèi)出現(xiàn)空泡化,生成精子的相關(guān)細(xì)胞明顯減少;染毒第3周時(shí)曲細(xì)精管發(fā)生萎縮,生殖細(xì)胞大部分消失,僅見由Sertoli細(xì)胞構(gòu)成的曲細(xì)精管;第6周,DEHP組曲細(xì)精管發(fā)生萎縮,曲細(xì)精管內(nèi)生殖細(xì)胞大部分消失,D+B組變化與DEHP組相同,但比DEHP組嚴(yán)重;BPA在第3周時(shí)曲細(xì)精管略擴(kuò)張,第6周曲細(xì)精管的生精上皮細(xì)胞大部分消失,僅可見少量伸長(zhǎng)形精子細(xì)胞;各階段對(duì)照組雄生精小管發(fā)育良好,呈圓形或橢圓形,細(xì)胞致密,可見各期生殖細(xì)胞。5.三個(gè)處理組的MDA和H202的含量在第1周均出現(xiàn)增高變化,而第3周,僅D+B組的MDA和H202的含量高于對(duì)照組,第6周,DEHP組和D+B組MDA含量顯著高于對(duì)照組(P0.05);D+B組的SOD含量在三個(gè)階段均顯著降低,與(P0.05);DEHP組和D+B組的GSH-Px含量則在三個(gè)階段出現(xiàn)不同程度的增高變化,對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.各處理組SOD1的表達(dá)在第1周和第3周都出現(xiàn)明顯下降(P0.05),SOD3出現(xiàn)增高變化,三個(gè)階段的D+B組顯著高于另外三組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);GSH-Px的測(cè)定結(jié)果也出現(xiàn)和SOD3同樣的變化趨勢(shì)。DEHP組的HO-1在第1周顯著高于對(duì)照組(P0.05),但Gclc顯著低于對(duì)照(P0.05);D+B組的Gclc在三個(gè)階段與對(duì)照相比都出現(xiàn)顯著下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);三個(gè)時(shí)間段的DEHP組和D+B組的Txnrd含量均顯著低于對(duì)照組(P0.05);第1周三個(gè)處理組的Nrf2含量均顯著低于對(duì)照組(P0.05),第3周和第6周BPA組的Nrf2含量均顯著高于對(duì)照組,D+B組均顯著低于另外三組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論DEHP和BPA單獨(dú)及混合染毒干擾大鼠的正常發(fā)育,導(dǎo)致大鼠睪丸發(fā)育不良,睪丸曲細(xì)精管萎縮,生精細(xì)胞減少;改變大鼠體內(nèi)T、E2的分泌水平;影響精子發(fā)生,造成精子總數(shù)下降;誘導(dǎo)機(jī)體脂質(zhì)過氧化,并激活體內(nèi)的keapl-Nrf2信號(hào)通路,氧化應(yīng)激與睪丸的異常改變關(guān)系密切,且混合染毒組表現(xiàn)更為明顯;DEHP和BPA聯(lián)合作用加大了損傷睪丸抗氧化作用系統(tǒng)的程度,破壞機(jī)體的氧化應(yīng)激自穩(wěn)態(tài)能力,進(jìn)而導(dǎo)致睪丸損傷。
【學(xué)位單位】：沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R114
【文章目錄】：
中文論著摘要
英文論著摘要
英文縮略語
前言
材料和方法
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
討論
結(jié)論
本研究創(chuàng)新性的自我評(píng)價(jià)
參考文獻(xiàn)
附錄
    參考文獻(xiàn)
在學(xué)期間科研成績(jī)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)介

【參考文獻(xiàn)】

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