【摘要】：目的過氧化氫(Hydrogen Peroxide,H2O2)是目前常用染發(fā)劑的主要成分之一,可損傷毛發(fā)。人毛囊毛乳頭部位含有豐富的毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞(Hair Follicle Mesenchymal Stem Cells,HF-MSCs),HF-MSCs參與毛囊發(fā)生、毛囊周期循環(huán)和毛囊再生等重要過程。NANOG(The Transcription Factor of Embryonic Stem Cells,胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子)是一種維持干細(xì)胞自我更新和多潛能分化的核心轉(zhuǎn)錄因子,在促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、維持未分化狀態(tài)中發(fā)揮重要作用,但作用機(jī)制尚不十分清楚。本研究旨在通過探討NANOG對(duì)HF-MSCs細(xì)胞生物學(xué)行為的影響并明確作用機(jī)制,利用H2O2建立HF-MSCs損傷模型,從而探討NANOG對(duì)H2O2誘導(dǎo)HF-MSCs損傷的保護(hù)作用及機(jī)制,為毛囊再生及毛囊損傷修復(fù)的研究提供理論依據(jù)。方法1.第一部分實(shí)驗(yàn)中,首先通過拔取毛發(fā)結(jié)合組織塊培養(yǎng)法從人毛囊組織中分離獲取HF-MSCs。通過免疫熒光染色和流式細(xì)胞術(shù)鑒定間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志,茜素紅S和油紅O染色鑒定成骨、成脂分化潛能。利用慢病毒包裝方法將攜帶NANOG編碼序列的載體轉(zhuǎn)導(dǎo)HF-MSCs。通過繪制生長(zhǎng)曲線、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期、衰老β-半乳糖苷酶染色檢測(cè)細(xì)胞衰老、Western Blot檢測(cè)PARP1、AKT、p-AKT、ERK和p-ERK蛋白表達(dá),探討NANOG對(duì)HF-MSCs細(xì)胞生物學(xué)行為的影響。通過Western Blot檢測(cè)蛋白表達(dá)并結(jié)合雙螢光素酶報(bào)告基因檢測(cè),探討NANOG和PBX1的調(diào)控關(guān)系。此外,通過RNA干擾技術(shù)敲減PBX1和AKT以及加入PI3K/AKT抑制劑LY294002,探討NANOG、PBX1和AKT三者之間的關(guān)系。2.第二部分給予HF-MSCs一定劑量H2O2后,CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞存活率、鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、熒光探針檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS水平及Annexin V-FITC/PI法檢測(cè)細(xì)胞凋亡率。Western Blot法檢測(cè)AKT、p-AKT、ERK、p-ERK、PARP1和Caspase-3蛋白表達(dá)。3.第三部分通過檢測(cè)H2O2處理后細(xì)胞存活率、細(xì)胞內(nèi)ROS水平、細(xì)胞凋亡率,探討NANOG是否具有保護(hù)作用,Western Blot檢測(cè)AKT、p-AKT、PARP1蛋白,利用PI3K/AKT抑制劑LY294002和RNA干涉敲減PARP1(116 k Da)后,檢測(cè)細(xì)胞存活率、細(xì)胞內(nèi)ROS水平明確NANOG減輕H2O2對(duì)HF-MSCs損傷的機(jī)制。結(jié)果1.異位表達(dá)NANOG對(duì)HF-MSCs細(xì)胞生物學(xué)影響(1)分離獲取HF-MSCs,其表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志CD105、CD90、CD73、CD44,并具有成骨、成脂分化潛能。(2)細(xì)胞生長(zhǎng)曲線第6天和第8天結(jié)果發(fā)現(xiàn),異位表達(dá)NANOG和過表達(dá)PBX1細(xì)胞數(shù)明顯多于對(duì)照組(Vector組);細(xì)胞周期結(jié)果發(fā)現(xiàn),異位表達(dá)NANOG和過表達(dá)PBX1減少G0/G1期阻滯,增加S期;NANOG組和PBX1組增殖指數(shù)高于對(duì)照組。(3)NANOG組和PBX1組鈣鹽結(jié)節(jié)形成比例均多于對(duì)照組;NANOG組和PBX1組脂滴形成均少于對(duì)照組。(4)第6代和第14代NANOG組和PBX1組衰老細(xì)胞陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組。(5)Western Blot結(jié)果發(fā)現(xiàn),和對(duì)照組比較,NANOG組和PBX1組PARP1(116 k Da)表達(dá)上調(diào)、p-AKT表達(dá)增加且p16、p53、p21表達(dá)下降。(6)NANOG異位表達(dá)的PBX1蛋白表達(dá)明顯高于對(duì)照組;通過雙螢光素酶報(bào)告基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn),NANOG組螢光素酶活性明顯高于對(duì)照組。(7)NANOG異位表達(dá)后敲減PBX1顯著下調(diào)p-AKT表達(dá)并增加衰老細(xì)胞陽(yáng)性率。(8)NANOG異位表達(dá)后加入PI3K/AKT抑制劑LY294002顯著下調(diào)p-AKT表達(dá)和PBX1表達(dá)并增加衰老細(xì)胞陽(yáng)性率。(9)NANOG異位表達(dá)后敲減AKT顯著下調(diào)PBX1、p-AKT和AKT表達(dá)并增加衰老細(xì)胞陽(yáng)性率。2.H2O2對(duì)HF-MSCs的損傷作用及機(jī)制(1)通過CCK-8法檢測(cè)不同濃度(0μM、100μM、200μM、400μM、800μM)H2O2處理2 h和400μM H2O2處理不同時(shí)間(0 h、1 h、2 h、4 h、6 h)細(xì)胞存活率,隨著H2O2處理濃度升高和H2O2作用時(shí)間延長(zhǎng),細(xì)胞存活率下降明顯。(2)不同濃度H2O2處理2 h,隨著濃度升高,鏡下觀察細(xì)胞逐漸失去正常形態(tài),存活細(xì)胞數(shù)目減少;熒光探針檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)ROS水平逐漸升高;Annexin V-FITC/PI法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡率明顯升高。(3)Western Blot結(jié)果顯示,隨著濃度增加,p-AKT表達(dá)先升高后下降,p-ERK表達(dá)逐漸下降,cleaved caspase-3表達(dá)明顯增多,PARP1(116 k Da)表達(dá)下降,PARP1(89 k Da)表達(dá)上調(diào);隨著時(shí)間增加,p-AKT表達(dá)下降,p-ERK表達(dá)下降,cleaved caspase-3表達(dá)明顯增多,PARP1(116 k Da)表達(dá)下降,PARP 1(89 k Da)表達(dá)上調(diào)。3.NANOG對(duì)H2O2致HF-MSCs損傷的保護(hù)作用及機(jī)制(1)NANOG-H2O2組和PBX1-H2O2組細(xì)胞存活率明顯高于Vector-H2O2組,ROS水平明顯低于Vector-H2O2組。(2)Vector-H2O2組細(xì)胞凋亡率明顯高于對(duì)照組;NANOG-H2O2組和PBX1-H2O2組細(xì)胞凋亡率均低于Vector-H2O2組。(3)NANOG-H2O2組和PBX1-H2O2組p-AKT表達(dá)明顯高于Vector-H2O2組;加入PI3K/AKT抑制劑LY294002,NANOG-H2O2組和PBX1-H2O2組細(xì)胞存活率高于抑制劑LY294002組且ROS水平低于抑制劑LY294002組。(4)NANOG-H2O2組和PBX1-H2O2組PARP1(116 k Da)表達(dá)明顯高于Vector-H2O2組;Vector-H2O2組PARP1(89 k Da)表達(dá)明顯高于對(duì)照組。通過RNA干涉敲減PARP1(116 k Da),NANOG-H2O2組和PBX1-H2O2組細(xì)胞存活率高于敲減組且ROS水平低于敲減PARP1組。結(jié)論1.NANOG通過PBX1上調(diào)p-AKT促進(jìn)人毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞增殖并延緩衰老,且PBX1和AKT之間存在雙向調(diào)控。2.H2O2作用降低p-AKT和p-ERK表達(dá),增加cleaved caspase-3和PARP1(89 kDa)表達(dá),引起人毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞損傷。3.NANOG通過PBX1上調(diào)p-AKT和PARP1(116 k Da)減輕H2O2引起的人毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞損傷。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R114
【圖文】：

圖 2.1.1.2 毛囊及毛乳頭可分化的細(xì)胞類型[14]（The Hair Follicle: An Underutilized Source of Cells and Materials for RegenerativeMedicine. ACS Biomater Sci Eng, 2018, 4(4): 1193-1207.）

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文12圖2.3.1.1 人 ESCs 和小鼠外胚層干細(xì)胞 NANOG、OCT4、SOX2 調(diào)控示意圖[18]NANOG 在不同細(xì)胞中維持自我更新和多潛能性所涉及的信號(hào)通路不同。Cheng 等[67]研究表明 NANOG 可通過下調(diào) Wnt 信號(hào)調(diào)控大鼠表皮間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和分化；Munst 等[59]認(rèn)為 NANOG 可通過下調(diào) p27KIP1表達(dá)促進(jìn)人成纖維細(xì)胞增殖；Kim 等[68]認(rèn)為 NANOG 介導(dǎo)的 ERK 信號(hào)通路對(duì)維持胚胎干細(xì)胞自我更新和 NANOG 蛋白表達(dá)穩(wěn)定性至關(guān)重要。此外，Juhee 等[19]認(rèn)為 NANOG 能逆轉(zhuǎn)BM-MSCs 衰老，促進(jìn)其增殖和提高成肌分化潛能；Panagiotis 等[21]研究表明，NANOG 通過激活 TGF-β 和 ROCK 通路引起 ACTIN 磷酸化、MRTF-A 核移位以及 SRF 依賴的成肌基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)衰老干細(xì)胞成肌分化潛能。上述研究表明，NANOG 在不同細(xì)胞中維持自我更新和多潛能性的調(diào)控通路不盡相同。2.3.2 NANOG 在衰老和重編程方面的作用眾所周知，干細(xì)胞治療需要體外連續(xù)培養(yǎng)大量擴(kuò)增干細(xì)胞，可造成干細(xì)胞發(fā)生復(fù)制性衰老進(jìn)而自我更新和多潛能分化能力下降，嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用，因此有關(guān)延緩干細(xì)胞衰老的研究具有重要意義[69]。細(xì)胞衰老的標(biāo)志包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、細(xì)胞周期阻滯、衰老 β-半乳糖苷酶活性增加和衰老相關(guān)蛋白（p16INK4a、p53和 p21CIP/WAF）表達(dá)上調(diào)等。Andreadis 團(tuán)隊(duì)一系列研究表明，NANOG 異位表達(dá)可延緩 BM-MSCs 衰老并促進(jìn)其成肌分化潛能[19-21, 64]。Munst 等[59]研究表明

圖 3.2.2 慢病毒包裝 NANOG、PBX1、Vector 質(zhì)粒圖譜3.2.2.1 質(zhì)粒提取及濃度測(cè)定（1）搖菌：50 mL 離心管中加入 10 mL 滅菌的 LB 培養(yǎng)基 12 mL、氨芐抗

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本文編號(hào)：2799137