【摘要】：二苯甲酮(Benzophenones,BPs)作為紫外線吸收劑常被應(yīng)用于防曬霜、化妝品及護(hù)膚品等個人護(hù)理品中。BPs可以通過皮膚、消化道及呼吸道等途徑進(jìn)入人體�，F(xiàn)有研究表明,BPs屬于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(Endocrine disrupting chemicals,EDCs),可干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),從而對生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及生長發(fā)育等產(chǎn)生影響。妊娠期婦女作為敏感人群,更容易受到BPs等環(huán)境有害物質(zhì)如的影響。此外,BPs可在孕婦尿液、血液、母乳、羊水及胎盤等生物樣本中檢出,提示BPs可能穿過胎盤屏障,進(jìn)而影響胎兒的生長發(fā)育。生命早期所經(jīng)歷的不利因素可影響胚胎的生長發(fā)育,甚至該不良影響可持續(xù)終生。目前,僅少數(shù)流行病學(xué)研究探索了孕期BPs暴露水平與母嬰健康如出生結(jié)局以及兒童早期生長發(fā)育之間的關(guān)聯(lián),且研究結(jié)果尚不一致�，F(xiàn)有研究僅采用孕期單一時點尿液來評估暴露與結(jié)局的關(guān)聯(lián),鑒于BPs在體內(nèi)的半衰期較短,單一時間點的暴露評估可能僅反映近期暴露水平,故收集多時點樣本可評估BPs在整個孕期的暴露水平,從而更好地闡明孕期BPs暴露與母嬰健康的關(guān)聯(lián)。本研究依托于大型前瞻性出生隊列,采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀檢測孕婦孕早、中及晚期尿液中BPs的水平,評估孕期BPs暴露與孕期增重、出生結(jié)局(出生孕周、新生兒出生體重和身長及旁氏指數(shù)(Ponderal Index,PI))及兒童早期生長發(fā)育(體重和身高z評分及PI)之間的關(guān)聯(lián),并探討孕期BPs暴露的關(guān)鍵期。本研究將為BPs對母嬰健康的影響提供流行病學(xué)證據(jù)。第一部分孕早、中、晚期尿二苯甲酮水平與孕期增重的關(guān)聯(lián)研究目的:探索孕婦孕早、中、晚期尿BPs水平與孕期增重的關(guān)聯(lián)。方法:本研究基于大型前瞻性出生隊列,選取2014?2015期間在武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心招募的847名孕婦,收集孕婦孕早(13.0±1.1周)、中(23.6±3.2周)、晚期(35.9±3.4周)的尿液,采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀(Ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry)檢測尿液中2,4-二羥基-二苯甲酮(2,4-dihydroxybenzophenone,BP-1),2-羥基-4-甲氧基-二苯甲酮(2-hydroxy-4-methoxybenzophenone,BP-3)及4-羥基-二苯甲酮(4-hydroxybenzophenone,4-OH-BP)的濃度。同時,通過孕婦孕前體重(kg)與產(chǎn)前體重(kg)計算孕期增重(kg),并通過孕期增重及新生兒出生體重的差值計算孕期凈增重(kg)。采用廣義估計方程(Generalized Estimating Equations,GEEs)評估妊娠三期尿BPs水平與孕期增重及凈增重的關(guān)聯(lián),并探索暴露的關(guān)鍵期。結(jié)果:孕早、中、晚三期尿比重校正后BP-1,BP-3及4-OH-BP濃度范圍分別為0.20 0.33 ng/mL,0.44 0.72 ng/mL與0.15 0.17 ng/mL。BPs之間的相關(guān)系數(shù)范圍為0.19-0.76,且均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01)。孕期尿中BP-1,BP-3及4-OH-BP濃度的ICCs范圍分別為0.55?0.63,0.49?0.58與0.43?0.51。在總?cè)巳褐?孕早期尿4-OH-BP水平與孕期增重呈正相關(guān)(β=0.24,95%CI:0.01,0.47)。按胎兒性別分層后,在懷男嬰的孕婦中,孕早期尿4-OH-BP水平仍然與孕期增重呈正相關(guān)(β=0.36,95%CI:0.04,0.68)。此外,孕早期尿4-OH-BP(β=0.25,95%CI:0.02,0.48)及BP Sum(β=0.20,95%CI:0.03,0.38)的水平同樣與孕期凈增重有關(guān),且該關(guān)聯(lián)在懷男嬰的孕婦中更明顯。結(jié)論:孕早期BPs暴露水平與孕期增重呈正相關(guān),且該關(guān)聯(lián)在懷男嬰的孕婦中更明顯。第二部分孕早、中、晚期尿二苯甲酮水平與出生結(jié)局的關(guān)聯(lián)研究目的:研究孕早、中、晚期尿BPs水平對出生結(jié)局(新生兒出生體重和身長、出生孕周及PI)的影響,并探究孕期BPs暴露的關(guān)鍵窗口期。方法:研究人群同第一部分,使用UPLC-MS/MS檢測尿液中BPs濃度。新生兒的出生體重、身長及孕周從武漢市婦幼保健院病歷系統(tǒng)中獲取。PI由出生體重與身長計算得出。使用GEEs模型評估妊娠三期BPs水平分別與新生兒出生體重和身長、PI及出生孕周的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:新生兒平均體重為3318.1±409.9 kg,身長為50.2±1.5 cm,PI為26.1±2.1 kg/m~3,孕周為39.4±1.2周。在總?cè)巳褐?孕早期尿BP-1和4-OH-BP水平每增加一個自然對數(shù)轉(zhuǎn)換單位,出生身長分別降低0.06cm(95%CI:-0.11,-0.01)和0.08 cm(95%CI:-0.15,-0.01),但未觀察到BPs濃度與出生體重的關(guān)聯(lián)。性別分層后,男嬰中孕早期BP-1與出生身長呈負(fù)相關(guān);女嬰中,孕晚期尿BP-1和BP-3水平分別與出生體重(β=-27.99 g,95%CI:-50.66,-5.31和-19.75 g,95%CI:-37.31,-2.19)和身長(β=-0.08 cm,95%CI:-0.17,0.00和-0.08 cm,95%CI:-0.15,-0.02)負(fù)相關(guān),此外,交互效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)孕晚期BP-3水平與新生兒性別有交互作用(P_(interaction)=0.04)。結(jié)論:孕早期和晚期尿液BPs水平與新生兒出生體重和身長存在顯著的負(fù)相關(guān),且在女嬰中表現(xiàn)更為明顯。第三部分孕早、中、晚期尿二苯甲酮水平與兒童早期生長發(fā)育的關(guān)聯(lián)研究目的:探究孕早、中、晚期尿BPs水平與兒童早期生長發(fā)育的關(guān)聯(lián)研究。方法:本部分對第二部分的研究對象進(jìn)行隨訪,收集兒童早期(1個月、6個月、1歲及2歲)的體重(kg)和身高(cm)數(shù)據(jù),并利用世界衛(wèi)生組織發(fā)布的兒童生長標(biāo)準(zhǔn)計算體重與身高的z評分。PI的計算同第二部分。采用GEEs及混合效應(yīng)模型評估尿BPs濃度與兒童早期體重和身高z評分及PI的關(guān)系。結(jié)果:兒童早期(1個月、6個月、1歲及2歲)的體重及身高z評分及其PI的范圍分別為0.1?0.7及0.2?0.5及18.4?27.3 kg/m~3。總?cè)巳褐?孕期4-OH-BP平均暴露水平與1個月兒童身高z評分負(fù)相關(guān)(β=-0.07,95%CI:-0.13,0.01)。各孕期BPs暴露與生長發(fā)育的關(guān)聯(lián)中,孕早期尿BP-1濃度與6個月兒童體重z評分呈負(fù)相關(guān)(β=-0.04,95%CI:-0.07,0.00);孕中期尿4-OH-BP濃度與1個月兒童身高z評分(β=-0.05,95%CI:-0.10,0.00)及6個月兒童體重z評分(β=-0.06,95%CI:-0.11,-0.01)均呈負(fù)相關(guān),部分負(fù)相關(guān)在男孩中更為明顯。此外,孕中期尿4-OH-BP濃度與1歲兒童PI呈負(fù)相關(guān)(β=-0.13,95%CI:-0.24,0.01)。結(jié)論:母親孕期尿液BPs水平與兒童早期體重與身長z評分以及PI的降低有關(guān),表明孕期BPs暴露可能對嬰幼兒的生長發(fā)育造成不良影響。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R17
【圖文】：

料與方法究人群研究依托于一項大型前瞻性出生隊列研究，于 2014 年 3 月至 201市婦幼保健院進(jìn)行招募。本次研究納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）單胎妊娠且（經(jīng)本院 B 超確診）；（2）長期居住于武漢市；（3）愿意在武漢，并捐獻(xiàn)尿液樣本。本研究中共 856 名孕婦提供了孕早（13.0 ± 1..6 ± 3.2 周）及晚期（5.9 ± 3.4 周）三個時間的尿液樣本。在排除三期缺失（n=5）及尿比重等于 1（n=4）的孕婦后，最終 847 名孕婦被納本次研究與總隊列中的人群特征基本相似，無明顯選擇性偏倚。所的孕婦均簽署了知情同意書，本研究方案通過了華中科技大學(xué)同濟(jì)市兒童醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會的許可。術(shù)路線

BP-3 在紫外線和人造光源下相對穩(wěn)定[10, 11]。相對于 BP-3，BP-1 有著較低的辛醇-水分配系數(shù)（logKow = 3.15），此外，BP-1 容易光降解，紫外線照射 24小時后完全降解[10]。2 二苯甲酮的毒物代謝動力學(xué)被機(jī)體吸收的 BP-3 可以被代謝為其它類型 BPs，如，BP-1、2,2’-二羥基-4’-甲氧基-二苯甲酮（BP-8）、2,3,4-三羥基二苯甲酮（THB）[12-15]。BP-1 的形成是通過 BP-3 的環(huán) A 去甲基化而形成，THB 可以由 BP-1 在環(huán) A 上氧化而形成，而BP-8 的形成則是通過 BP-3 的環(huán) B 氧化，2,5 二羥基-3 甲氧基-二苯甲酮的形成是由 BP-3 的環(huán) A 氧化而形成，它們的代謝關(guān)系見圖 1。動物實驗顯示，大鼠或小豬可以通過口服、靜脈及局部皮膚吸收 BP-3[15-18]。雄性大鼠灌胃 BP-3，5min 后即可以在血漿中檢測出 BP-3、BP-1 及 2,2’-二羥基-4’-甲氧基-二苯甲酮（BP-8）[15]，在所有 BP-3 的代謝產(chǎn)物中，BP-1 在大鼠中的檢出最高[16]，同時結(jié)果顯示 BP-3 的生物半衰期為 0.71h[17]。小豬皮膚擦拭含有 BP-3

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 郭文文;母親孕前體質(zhì)指數(shù)、孕期增重及臍血鳶尾素等與新生兒生長狀況的關(guān)系研究[D];山東大學(xué);2018年

本文編號：2786267