【摘要】：[目的]空氣污染已被國(guó)際癌癥研究中心(IARC)列為1類致癌物,長(zhǎng)期暴露于空氣污染,會(huì)導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率和死亡率增加。兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期,免疫系統(tǒng)及肺功能發(fā)育尚不完善,極易受到環(huán)境污染物的影響。已有研究表明,空氣污染會(huì)引起兒童肺功能下降,呼吸系統(tǒng)疾病增加。免疫損傷和炎癥反應(yīng)都是環(huán)境污染物暴露所致肺部損傷的機(jī)制之一。人體的免疫系統(tǒng)對(duì)大氣污染物十分敏感,其中免疫球蛋白和補(bǔ)體作為體液免疫的重要組成部分,對(duì)機(jī)體的免疫功能起著重要的作用�？死�(xì)胞蛋白(Club cell protein,CC16)是由非纖毛細(xì)支氣管克拉拉細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白,具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用。CC16作為一種組織特異性蛋白,常被作為克拉拉細(xì)胞損傷和肺血屏障通透性改變的早期敏感性標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)是一種急性期反應(yīng)蛋白,其升高可反映機(jī)體對(duì)感染和損傷的急性反應(yīng)。但目前還缺少空氣污染致兒童肺部損傷的系統(tǒng)研究。微小RNA(microRNA,miRNA)作為表觀遺傳學(xué)調(diào)控的主要機(jī)制之一,可通過調(diào)控靶基因信使RNA(messenger RNA,mRNA)的表達(dá)影響疾病的發(fā)生及發(fā)展過程。已有研究表明環(huán)境化學(xué)物質(zhì)的暴露會(huì)引起職業(yè)人群和成年人群外周血miRNA表達(dá)水平的改變,但目前在兒童人群中研究空氣污染所致miRNA表達(dá)改變的研究相對(duì)較少。因此,本研究以空氣污染暴露兒童作為研究人群,觀察免疫系統(tǒng)和肺部損傷的相關(guān)生物標(biāo)志物,闡述空氣污染對(duì)兒童肺部損傷的早期作用,分析空氣污染對(duì)兒童外周血白細(xì)胞中miR-29家族的影響,以及miR-29家族與肺部炎癥的相關(guān)性,探討miR-29在空氣污染致兒童早期肺部損傷中的作用。[方法]通過橫斷面調(diào)查,選取同一城市不同污染水平的兩個(gè)學(xué)校分別作為暴露組和對(duì)照組,招募273名學(xué)齡兒童,其中暴露組163名,對(duì)照組110名。收集研究期全年兩個(gè)地區(qū)空氣污染物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),包括細(xì)顆粒物(Fine particulate matter,PM2.5)、可吸入顆粒物(Inhalable particulate matter,PM10P)、NO2、CO 的24小時(shí)平均濃度。全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血清中免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)、免疫球蛋白 A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白 G(Immunoglobulin E,IgG)、免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)、補(bǔ)體C3和C4濃度；酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中CC16水平,全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中hs-CRP濃度;采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-time Quantitative PCR,RT-qPCR)法檢測(cè)兒童外周血白細(xì)胞中miR-29家族及靶基因第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(Phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10,PTEN)表達(dá)水平,中介效應(yīng)分析PTEN在miR-29家族與空氣污染暴露致兒童肺部損傷中的作用。[結(jié)果]1.空氣污染致兒童免疫和肺部損傷標(biāo)志物的改變暴露組全年P(guān)M2.5、PM10、NO2和CO濃度顯著高于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。研究發(fā)現(xiàn),線性回歸校正年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(Body mass index,BMI)和尿中可替寧水平,暴露組兒童血清C3和C4水平均低于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001和P0.001);兩組間hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07);線性回歸校正年齡、性別、BMI、尿中可替寧水平和血清肌酐后,暴露組血清CC16水平高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。通過性別、BMI和尿中可替寧水平分層分析發(fā)現(xiàn),在男孩中,暴露組兒童血清補(bǔ)體C4水平低于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.002);在女孩中,暴露組兒童血清hs-CRP、CC16水平均高于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029,P= 0.004);在BMI正常的兒童中,暴露組兒童血清補(bǔ)體C3、C4水平低于對(duì)照組,但血清CC16水平高于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043,P=0.002,P=0.002);在BMI超重的兒童中,暴露組兒童血清補(bǔ)體C4水平低于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024);在可替寧0.02 μg/mL的兒童中,發(fā)現(xiàn)暴露組兒童血清補(bǔ)體C4水平低于對(duì)照組,但血清hs-CRP水平高于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019,P=0.035)。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體C3和C4與血清CC16均呈顯著的負(fù)相關(guān)(r=-0.201,P=0.001;r=-0.201,P= 0.001)。2.空氣污染致兒童外周血白細(xì)胞中miR-29家族的改變研究發(fā)現(xiàn),暴露組兒童外周血白細(xì)胞中miR-29a-3p、miR-29b-3p和miR-29c-3p表達(dá)水平升高,分別是對(duì)照組兒童的1.11倍、1.20倍和1.22倍,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024,P=0.002,P=0.007)。通過性別、BMI和尿中可替寧水平分層分析發(fā)現(xiàn),在女孩中,暴露組兒童白細(xì)胞中miR-29b-3p和miR-29c-3p表達(dá)水平升高,分別是對(duì)照組兒童的1.30倍和1.32倍(P=0.006,P=0.026);在BMI正常的兒童中,暴露組兒童白細(xì)胞中miR-29b-3p表達(dá)水平升高,是對(duì)照組兒童的1.17倍(P=0.015);在可替寧0.02μg/mL的兒童中,暴露組兒童白細(xì)胞中miR-29a-3p、miR-29b-3p和miR-29c-3p表達(dá)水平升高,分別是對(duì)照組兒童的1.13倍、1.20倍和1.23倍(P=0.036,P=0.010,P=0.010)。3.miR-29家族在空氣污染致兒童肺部損傷中的作用研究研究發(fā)現(xiàn),暴露組兒童外周血白細(xì)胞中PTEN mRNA表達(dá)水平低于對(duì)照組兒童,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。通過性別、BMI和尿中可替寧水平分層分析,發(fā)現(xiàn)在男孩、BMI正常、可替寧≥ 0.02 μg/mL和可替寧0.02 μg/mL的兒童中,暴露組兒童外周血中PTEN mRNA表達(dá)水平均低于對(duì)照組兒童,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.002、0.001、、0.004和 0.008)。研究發(fā)現(xiàn),miR-29c-3p與血清CC16在暴露組中呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.154,P=0.05)。中介效應(yīng)檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)PTEN對(duì)miR-29c-3p與血清CC16水平間關(guān)聯(lián)的中介效應(yīng)。[結(jié)論](1)空氣污染會(huì)引起血清CC16升高,可能與肺血屏障受損,CC16的血管滲透性增加有關(guān);(2)免疫系統(tǒng)中補(bǔ)體C3和C4水平的降低可能參與了空氣污染致肺損傷中的作用；(3)空氣污染會(huì)引起兒童外周血白細(xì)胞中miR-29a-3p、miR-29b-3p、miR-29c-3p表達(dá)水平增加,PTEN表達(dá)水平降低;(4)miR-29家族改變與肺部損傷之間存在相關(guān)性,其中miR-29c-3p與血清CC16在暴露組中呈負(fù)相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R114
【圖文】：

１－１對(duì)照組和暴露組２０１６年全年ＰＩＶｈ．ｓ邋（Ａ）、ＰＭｉｏ邋（Ｂ）、ＮＣｈ邋（Ｃ）和（Ｄ）濃度比較逡逑４．２研宄人群一般基本情況逡逑如表１－２所示，兩組兒童人群的年齡、性別和血清肌酐水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差露組兒童的體質(zhì)指數(shù)高于對(duì)照組兒童，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ邋＝邋０．００９）。組和對(duì)照組中被動(dòng)吸煙的兒童分別占各組總?cè)巳旱模常常叮ズ停玻埃常�。兩組兒可替寧水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ｐ邋＝邋０．６６１）。暴露組和對(duì)照組中兒童其居住房屋內(nèi)裝修人數(shù)分別占各組總?cè)巳旱模玻梗保ズ停玻埃梗ィ町悷o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（／＾０．１

注：ｆＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ邋檢驗(yàn)。逡逑１．４．４血清ｈｓ－ＣＲＰ水平差異逡逑如圖１－２所示，暴露組與對(duì)照組相比，血清ｈｓ－ＣＲＰ水平升高，但差異無統(tǒng)計(jì)逡逑學(xué)意義（＞Ｐ邋＝邋０．０７）。逡逑為觀察性別、ＢＭＩ以及煙草暴露對(duì)血清ｈｓ－ＣＲＰ水平的影響，我們用性別、逡逑ＢＭＩ以及尿中可替寧濃度進(jìn)行了分層分析。如表１－６所示，在女孩中，暴露組血逡逑清ｈｓ－ＣＲＰ水平高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ邋＝邋０．０２９）；此外，在可替寧逡逑＜邋０．０２邋ｎｇ／ｍＬ的兒童中，暴露組血清ｈｓ－ＣＲＰ水平高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)逡逑意義（Ｐ邋＝邋０．０３５）。逡逑２４逡逑

逑１．４．５血清ＣＣ１６水平差異逡逑如圖１－３所示，在校正年齡、性別、ＢＭＩ、尿中可替寧水平和血清肌酐后，暴逡逑露組與對(duì)照組相比，血清ＣＣ１６水平升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ＰｚＯ．００８）。逡逑為觀察性別、ＢＭ１以及煙草暴露對(duì)血清ＣＣ１６水平的影響，我們用性別、ＢＭＩ逡逑以及尿中可替寧濃度進(jìn)行了分層分析。如表１－７所示，在女孩中，暴露組與對(duì)照組逡逑相比，血清ＣＣ１６水平升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（尸＝０．００４），但在男孩中沒逡逑有發(fā)現(xiàn)兩組間差異。在ＢＭＩ正常的兒童中，暴露組與對(duì)照組相比，血清ＣＣ１６水逡逑平升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＝邋０．００２）。逡逑１０．０－．邐１邐尸＝０．００８邐［逡逑９．５－逡逑９．０－逡逑Ｊ邐８．５－逡逑Ｉ邐８．０－邐Ｉ逡逑ｅｘ邐＿邋＿逡逑ｓ邋７－５＇邐￣Ｉ￣￣逡逑ｆ邋７．０－邐邐１邐逡逑Ｕ邐ｇ邋５－逡逑＿邐６．０－逡逑ｇ邐５．５－逡逑５．０N逡逑＾邋１邋，邋１邋１邋１逡逑對(duì)照組

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本文編號(hào)：2782344