【摘要】：目的:全氟辛酸(Perfluorooctanoic acid,PFOA)是一種人工合成的環(huán)境污染物,主要作為制造不粘材料的添加劑,工業(yè)生產(chǎn)以及生活消費(fèi)領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛。PFOA具有良好的穩(wěn)定性,極難降解,可廣泛積聚在生態(tài)系統(tǒng)和哺乳動(dòng)物體內(nèi),并在食物鏈中進(jìn)行傳遞和生物富集。在毒理學(xué)上,PFOA可誘導(dǎo)肝臟腫大,造成肝臟組織細(xì)胞內(nèi)脂代謝紊亂,而具體的分子機(jī)制仍然未知。因此,本實(shí)驗(yàn)主要針對(duì)PFOA引起肝臟脂毒性進(jìn)行研究,并闡述可能的分子機(jī)制,為研發(fā)治療環(huán)境污染物引起的肝臟脂代謝紊亂的藥物提供科學(xué)思路。方法:將24只成年雄性昆明小鼠隨機(jī)分成3組(n=8):對(duì)照組、PFOA低劑量組(1mg/kg)、PFOA高劑量組(5mg/kg)。實(shí)驗(yàn)21天后收集血樣和肝臟胰臟標(biāo)本用于生化檢測(cè)及免疫染色/印跡分析,評(píng)價(jià)PFOA對(duì)小鼠肝臟、胰腺細(xì)胞功能以及脂質(zhì)代謝功能的影響。結(jié)果:PFOA染毒的小鼠中觀察到空腹血糖降低和胰島素含量升高的趨勢(shì)。此外,肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)活性增加(P0.05)。血清中甘油三酯(TG)含量下降,肝臟中TG升高(P0.05),而脂蛋白表達(dá)異常。免疫組化染色分析顯示,PFOA染毒的小鼠胰腺組織細(xì)胞中胰島素和ADP核糖聚合酶(PARP)陽(yáng)性細(xì)胞增多。同時(shí),PFOA染毒的小鼠肝臟內(nèi)源性脂肪酸移位酶(CD36)陽(yáng)性細(xì)胞增加,而載脂蛋白(Apo B)陽(yáng)性細(xì)胞減少。免疫熒光染色和免疫印跡分析顯示,PFOA染毒的小鼠肝臟細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(FGF21)蛋白表達(dá)呈劑量依賴性地下調(diào)(P0.05)。結(jié)論:PFOA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂毒性可能與損害脂質(zhì)調(diào)控“進(jìn)-出”通路,及誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞胰島素分泌紊亂有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R114
【圖文】：

21圖 1 PFOA 暴露導(dǎo)致小鼠肝損傷。實(shí)驗(yàn) 21 天暴露期間小鼠體重有下降的趨勢(shì)（a），而 PFOA 小鼠肝臟腫大呈劑量依賴性趨勢(shì)（b）。此外，PFOA 暴露的小鼠血清中肝功能酶（GPT，GOT）活性增加（c）。注：肝臟指數(shù)（％）=肝臟濕重/體重×100％。Fig.1 PFOA-exposed mice resulted in liver impairment. The body weight of mice decreased during the21-day exposure period (a). And the livers in PFOA dosed mice resulted in a trend of hepatomegaly (b).Furthermore, PFOA-exposed mice exhibited increased liver functional enzymes (GPT, GOT) in serum (c).Note: liver index (%) =absolute liver weight/body weight ×100%.4.2 PFOA 誘導(dǎo)小鼠代謝功能障礙實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，PFOA 暴露的小鼠的空腹血糖呈劑量依賴性降低的趨勢(shì)，而血清胰島素含量有升高趨勢(shì)。血清生化測(cè)定顯示，

圖 2 PFOA 誘導(dǎo)小鼠血樣代謝功能障礙。PFOA 暴露小鼠的空腹血糖導(dǎo)致劑量依賴性降低，并且觀察到血清胰島素含量升高（a）。此外，其血清中 TG 和高密度脂蛋白濃度降低，而肝臟中 TG 明顯升高（P<0.05）和血清中低密度脂蛋白升高（b）。Fig.2 PFOA-induced metabolic dysfunction in mice. As results, fasting blood glucose in PFOA dosedmice resulted in on the decrease dose-dependently and elevated blood insulin contents were observed (a).In addition, PFOA-dosed mice showed decreased concentrations of TG and HDL-C. And elevated TG inliver (P<0.05) and increased LDL-C in sera were observed (b).4.3 PFOA 對(duì)小鼠胰腺免疫表征如蘇木精-伊紅（HE）染色顯示，各組小鼠的胰腺組織的胰島結(jié)構(gòu)和形態(tài)完整且有序。而免疫組織化學(xué)顯示，PFOA 暴露的小鼠胰島中胰島素陽(yáng)性細(xì)胞增多，尤其是 5mg PFOA/kg 暴露組。此外，PARP 標(biāo)記的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在 PFOA 暴露的胰腺組織細(xì)胞中以劑量依賴性增加（圖 3）。

24圖 3 PFOA 對(duì)小鼠胰腺組織細(xì)胞免疫表型的影響。HE 染色顯示各組小鼠的胰腺中胰島呈完整且良好的形態(tài)。免疫組織化學(xué)染色顯示，PFOA 暴露的小鼠的胰島組織中胰島素陽(yáng)性細(xì)胞增加，PARP陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。備注：ICH =免疫組化。Fig.3 Effect of PFOA on pancreatic immunophenotypes. HE staining showed intact and well-orderedmorphology in pancreatic islets in grouped mice. And immunohistochemical stains exhibited increasedinsulin-positive cells in pancreatic islets of PFOA-treated mice and elevated counts of PARP-labeled cellsin PFOA-exposed pancreatic tissues. Note: ICH = immunohistochemistry.

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