【摘要】：研究背景作為全球最主要的可預(yù)防死亡原因,煙草使用造成的疾病、貧窮和過(guò)早死亡對(duì)于人類健康、社會(huì)發(fā)展、國(guó)家進(jìn)步帶來(lái)了顯而易見的危害和愈加沉重的壓力。當(dāng)前全球吸煙人群已超過(guò)11億,每年奪去700多萬(wàn)人的生命,相關(guān)衛(wèi)生支出和經(jīng)濟(jì)損失超過(guò)1.4億美元。中國(guó)是全球最大的煙草消費(fèi)國(guó),擁有最多的吸煙人口,占全球煙民數(shù)量的28.73%,人均年煙草攝入量世界第一;也是遭受煙草使用危害最大的國(guó)家,僅2014年,吸煙相關(guān)疾病致死人數(shù)138.4萬(wàn)人,造成的經(jīng)濟(jì)損失相當(dāng)于我國(guó)GDP的0.55%。煙草使用帶來(lái)的嚴(yán)重危害引起了廣大國(guó)際社會(huì)的強(qiáng)烈關(guān)注。2003年以來(lái),世界衛(wèi)生組織相繼推出了《煙草控制框架公約》和MPOWER系列控?zé)熣?得到了包括我國(guó)在內(nèi)的180多個(gè)國(guó)家的支持,全球范圍內(nèi)的控?zé)熯\(yùn)動(dòng)已成規(guī)模。我國(guó)全面推進(jìn)控?zé)熉募s,密切結(jié)合健康中國(guó)建設(shè),取得了一定的控?zé)煶尚�。然�?我們需要清醒的認(rèn)識(shí)到:在我國(guó),人民群眾對(duì)于煙草使用帶來(lái)的健康損害認(rèn)識(shí)不足,社會(huì)對(duì)于煙草使用帶來(lái)的深層次危害重視不夠,仍有約3.16億吸煙人口,7.4億人處于二手煙暴露之下。距離《健康中國(guó)2030規(guī)劃綱要》中“到2030年將15歲及以上人群吸煙率控制在20%以內(nèi)”的遠(yuǎn)景目標(biāo)還有很長(zhǎng)的路要走,控?zé)煿ぷ鲝?fù)雜而艱巨。在眾多控?zé)煷胧┲?幫助吸煙者戒煙是減少煙草使用相關(guān)疾病的最直接、最有效的措施。吸煙行為具有生理、心理、社會(huì)等復(fù)合特征,具體影響因素包括個(gè)人生理特征、遺傳特性、社會(huì)干預(yù)、生活環(huán)境、認(rèn)知水平、心理活動(dòng)等,戒煙成功是多種因素疊加影響、共同作用的結(jié)果。眾多研究顯示,吸煙者自身尼古丁代謝速率對(duì)其能否成功戒煙有著重要影響。這主要是因?yàn)槲鼰熣咄ㄟ^(guò)不斷攝取香煙來(lái)維持體內(nèi)的尼古丁水平,從而避免受到戒斷癥狀的折磨。所以在一定程度上,吸煙者自身尼古丁代謝速率決定其吸煙行為。尼古丁代謝速度快的吸煙者與慢代謝者相比,為了恢復(fù)和保持其血漿尼古丁濃度,他們吸食香煙的頻率更高、吸食香煙的量更大,更易成為尼古丁依賴者或尼古丁依賴程度更高,對(duì)煙草的渴求度也升高,進(jìn)而增加其戒煙的難度。系譜調(diào)查與雙生子研究等均顯示,吸煙開始的遺傳度為47%-76%,吸煙維持的遺傳度也在.60%左右,戒煙成功的遺傳度在50%-58%。影響戒煙成功的遺傳因素,主要包括兩類:一類為藥效學(xué)方面的基因,如多巴胺通路相關(guān)基因、5-羥色胺通路基因。另一類為藥代學(xué)方面基因,即編碼體內(nèi)尼古丁代謝酶,其基因變異可能影響吸煙者尼古丁代謝率的基因。參與人體內(nèi)尼古丁代謝的酶主要包括細(xì)胞色素P450酶系(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶系(UGTs)。而其中CYP2A6酶被認(rèn)為是影響尼古丁代謝速率的關(guān)鍵酶,它在尼古丁轉(zhuǎn)化為可替寧,可替寧進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為反式-3-羥基可替寧(3HC)的過(guò)程中發(fā)揮主要作用。它的編碼基因CYP2A6基因也受到了最多的關(guān)注。除遺傳因素外,戒煙成功還受個(gè)體心理因素(如吸煙動(dòng)因、自我效能、焦慮、壓力等)、個(gè)體生理特征(如尼古丁依賴程度、年齡等)、社會(huì)環(huán)境因素(如社會(huì)支持、吸煙危害認(rèn)知程度等)共同影響。因此,全面深入研究中國(guó)人群戒煙成功的影響因素,分析其內(nèi)在交互作用(如遺傳-環(huán)境),比較各種影響因素相對(duì)作用大小,將為對(duì)吸煙者實(shí)施更有效干預(yù)提供重要理論支撐,有利于提高戒煙成功率,助力健康中國(guó)建設(shè)。研究目的1、探討吸煙者尼古丁代謝系統(tǒng)基因單個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性以及整體基因變異與戒煙成功的關(guān)系。2、探討細(xì)胞色素P450氧化還原酶(POR)基因多態(tài)性與戒煙成功的關(guān)系。3、探討個(gè)體生理特征因素、心理因素、社會(huì)因素等其他因素對(duì)戒煙成功的影響,并且比較各種影響因素的相對(duì)作用大小。4、分析基因得分與拒煙自我效能對(duì)戒煙成功的交互作用。研究方法1、采用以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),以戒煙成功者所在組作為病例組,以戒煙失敗者所在組作為對(duì)照組,采集研究對(duì)象血液樣本并提取DNA,使用Sequenom MassArray系統(tǒng)和巢氏PCR法進(jìn)行基因分型,收集遺傳因素特征。使用Russell吸煙原因問(wèn)卷、拒煙自我效能量表、特質(zhì)應(yīng)對(duì)方式問(wèn)卷、焦慮自評(píng)量表、吸煙危害認(rèn)知量表、吸煙社會(huì)作用認(rèn)同量表、社會(huì)支持評(píng)定量表等收集研究對(duì)象個(gè)體生理特征、心理因素、社會(huì)因素等特征。2、采用加權(quán)基因得分法,基于本研究人群中的等位基因頻率,計(jì)算尼古丁代謝系統(tǒng)基因的基因得分。使用單因素Logistic回歸和多因素Logistic回歸分析單個(gè)位點(diǎn)多態(tài)基因型、基因得分與戒煙成功的關(guān)系�；蛐完P(guān)聯(lián)分析在共顯性、加性、顯性和隱性四種遺傳模型下進(jìn)行分析。采用赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike Information Criterion,AIC)判斷每個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)最優(yōu)的遺傳模型。病例組和對(duì)照組間單倍型分布頻率采用Pearson's χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。3、采用基于相乘模型和相加模型分析尼古丁代謝系統(tǒng)基因得分和吸煙者拒煙自我效能的交互作用對(duì)戒煙成功的影響。相乘交互作用是通過(guò)Logistic回歸模型中的交叉乘積項(xiàng)(基因得分-拒煙自我效能)進(jìn)行評(píng)估。相加交互作用是通過(guò)計(jì)算交互作用引起的超額相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)和歸因交互效應(yīng)百分比(AP)進(jìn)行評(píng)估。4、采用Logistic回歸模型計(jì)算戒煙成功中的四個(gè)影響因素(心理因素、遺傳因素、社會(huì)因素以及個(gè)體生理特征因素)的得分,并進(jìn)一步應(yīng)用優(yōu)勢(shì)分析比較四個(gè)影響因素對(duì)戒煙成功的相對(duì)作用大小。研究結(jié)果1、本研究共有708名研究對(duì)象,其中戒煙成功者(病例組)363例,戒煙失敗者(對(duì)照組)345例。與戒煙失敗者相比,戒煙成功者的年齡更大,吸煙年數(shù)更長(zhǎng)。職業(yè)、教育水平、每日吸煙量、戒煙原因等在兩組之間分布差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2、尼古丁代謝系統(tǒng)中CYP2A6*4 rs11726322、rs12233719 和 rs3100 多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)戒煙成功有積極影響,rs3760657對(duì)戒煙成功有消極影響。尼古丁代謝系統(tǒng) CYP2D6、FM03、UGT2B10、UGT1A9、UGT2B7、UGT2B15 加權(quán)基因得分以及尼古丁代謝系統(tǒng)基因總得分與戒煙成功正相關(guān),CYP2B6基因得分與戒煙成功負(fù)相關(guān)。3、POR基因rs3823884和rs3898649位點(diǎn)變異對(duì)戒煙成功有積極影響,促進(jìn)戒煙。PORrs239953和rs17685位點(diǎn)變異對(duì)戒煙成功有消極影響。未發(fā)現(xiàn)在戒煙成功組和戒煙失敗組之間POR基因單倍型頻率分布存在顯著性差異。.4、FTND得分在戒煙成功組和戒煙失敗組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.612,P = 0.022)。吸煙原因藥理維度中自動(dòng)量表得分、輔助量表得分以及依賴得分與戒煙成功有關(guān)。戒煙成功者拒煙自我效能總分、吸煙危害認(rèn)知得分高于戒煙失敗者。戒煙成功者對(duì)于吸煙的社會(huì)作用認(rèn)同度得分低于戒煙失敗者。吸煙者的特質(zhì)應(yīng)對(duì)方式和焦慮評(píng)分在戒煙成功者和戒煙失敗者之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5、相乘作用模型顯示,UGT1A9基因得分與吸煙者拒煙自我效能存在負(fù)相乘交互作用。相加作用模型顯示,UGT1A9基因得分和CYP2D6、POR基因得分與拒煙自我效能存在正相加交互作用。6、優(yōu)勢(shì)分析結(jié)果顯示,個(gè)體生理特征可以解釋的戒煙成功個(gè)體間差異占全部因素可以解釋差異的64.7%,遺傳因素占20.8%,社會(huì)因素占13.0%,心理因素作用最小,僅占1.5%。結(jié)論1、吸煙者尼古丁代謝系統(tǒng)基因多態(tài)性與戒煙成功有關(guān)。不僅是Ⅱ相代謝酶的編碼基因,多個(gè)Ⅱ相代謝酶的編碼基因變異顯示對(duì)戒煙行為有影響。2、本研究首次探討POR基因多態(tài)性與吸煙行為的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)POR基因的4個(gè)SNPs位點(diǎn)影響戒煙成功的遺傳易感性,POR基因變異與吸煙行為有關(guān)。3、吸煙者個(gè)體生理特征、心理因素、社會(huì)因素均對(duì)戒煙成功有影響。吸煙者尼古丁依賴程度與戒煙成功相關(guān),與依賴程度較輕的吸煙者相比,尼古丁依賴程度較重的吸煙者更不易戒煙。拒煙自我效能水平更高的吸煙者更容易戒煙,特別是在積極/社交情境和消極/情緒情境。此外,吸煙危害認(rèn)知程度高、對(duì)吸煙行為社會(huì)作用認(rèn)同度低的吸煙者更容易戒煙。4、UGT1A9基因得分與拒煙自我效能存在負(fù)相乘交互作用和正相加交互作用,說(shuō)明兩因素聯(lián)合作用大于兩者單獨(dú)作用之和,小于兩者單獨(dú)作用的乘積。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CYP2D6、POR基因得分與拒煙自我效能存在正相加交互作用。5、優(yōu)勢(shì)分析結(jié)果顯示,個(gè)體生理特征是影響戒煙成功的最主要因素,后續(xù)排名依次為遺傳因素、社會(huì)因素和心理因素。意義及創(chuàng)新.1、本研究在探討Ⅰ相代謝酶的編碼基因基礎(chǔ)上,還分析了 Ⅱ相代謝酶編碼基因的遺傳變異與戒煙成功的關(guān)系。而之前此類研究大多數(shù)集中于Ⅰ相代謝酶的編碼基因,特別是CYP2A6。以往有關(guān)Ⅱ相代謝酶編碼基因多態(tài)性對(duì)吸煙行為的作用,幾乎未見報(bào)道。本課題為將來(lái)進(jìn)一步探索遺傳因素影響吸煙行為的研究提供了新思路。2、本研究中,不僅分析單個(gè)位點(diǎn)基因變異對(duì)戒煙成功的影響,還使用加權(quán)基因得分評(píng)價(jià)尼古丁代謝系統(tǒng)基因的整體作用。3、本研究探討POR基因多態(tài)性與吸煙行為的關(guān)系,之前未見相關(guān)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)POR基因的4個(gè)SNPs位點(diǎn)影響戒煙成功,其中POR rs3823884和rs3898649位點(diǎn)變異對(duì)戒煙成功有積極影響,促進(jìn)戒煙。POR rs239953和rs17685位點(diǎn)變異對(duì)戒煙成功有消極影響,不利于戒煙。4、本研究發(fā)現(xiàn)戒煙影響因素中,遺傳因素與心理因素存在交互作用,在控?zé)煿ぷ髦袘?yīng)利用各因素間聯(lián)系,制定更有效的戒煙措施。5、本研究顯示,個(gè)體生理特征是影響戒煙成功的最主要因素。這提示我們針對(duì)有戒煙意愿的吸煙者,特別是尼古丁依賴程度較高的尋求戒煙者,應(yīng)該建議他們?nèi)ソ錈熼T診,在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用藥物治療。同時(shí),我們應(yīng)該加大教育宣傳,鼓勵(lì)建立無(wú)煙社區(qū),推進(jìn)公共場(chǎng)所禁止吸煙的立法,為戒煙者創(chuàng)造積極的社會(huì)環(huán)境。對(duì)于部分戒煙者,我們還應(yīng)加強(qiáng)心理疏導(dǎo),進(jìn)行心理干預(yù),幫助其樹立戒煙信心,促進(jìn)其戒煙成功。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R163
【圖文】：

圖２巢氏ＰＣＲ電泳圖逡逑注：Ｍ邋泳道為邋ＤＮＡ邋Ｍａｒｋｅｒ邋（ＢＢＩ，邋ＤＮＡ邋Ｍａｒｋｅｒ邋Ｆ），圖邋Ａ邋為第一輪邋ＰＣＲ邋產(chǎn)物。逡逑圖Ｂ為第二輪ＰＣＲ產(chǎn)物，第］、３、５泳道為引物２Ａ６ｅｘ８Ｆ、２Ａ６Ｒ２的產(chǎn)物，圖２、逡逑４、６道為引物２Ａ７ｅｘ８Ｆ、２Ａ６Ｒ２的產(chǎn)物。第１、２泳道顯示研究對(duì)象為逡逑ＣＩＴ２加＊７／Ｃ）Ｔ２４６＊７基因型；第３、４泳道顯示研究對(duì)象為Ｃ）Ｔ２４６＊／／ＣＫＰ２如Ｍ逡逑基因型；第５、６泳道顯示研[偠韻笪茫荊裕玻洌ǎ擔(dān)停茫裕玻耷苫蛐�。辶x希玻叮擼常村澹櫻澹瘢酰澹睿錚礤澹停幔螅螅粒潁潁幔寤蚍中灣義喜捎茫櫻澹瘢酰澹睿錚恚停幔螅螅粒潁潁幔低扯匝≡竦牡ズ塑賬岫嗵暈壞悖ǎ櫻危校螅┙繡義匣蚍中�，緡撳分型过程託⒈京博淼生五K萍加邢薰靜僮魍瓿傘＃櫻澹瘢酰澹睿錚礤義希停幔螅螅粒遙遙粒�？检测系统是臍ぐ唯一采訌泟�(shì)追ㄖ苯詠校櫻危校蠓中圖觳獾募際蹂義掀教�，由脭r櫻澹瘢酰澹睿錚砉究⑸�，其赫b募際蹺詼嘀兀校茫搖⒌ゼ罨渝義仙旌托酒際醯幕矢ㄖす飩馕繢敕尚惺奔渲勢(shì)追治黽際酰ǎ停幔簦潁椋澹粒螅螅椋螅簦澹溴義希蹋幔螅澹蟈澹模澹螅錚潁穡簦椋錚鑠澹桑錚睿椋幔簦椋錚鑠澹裕椋恚邋澹錚駑澹疲歟椋紓瑁翦澹停幔螅簀澹櫻穡澹悖簦潁錚恚澹簦澹潁停粒蹋模桑裕希棋澹停櫻�，辶x俠茫校茫依棽鎘胩匾煨砸鋟⑸由旆從�，应訌泟�(shì)追尚惺奔溴義

本文編號(hào)：2724995