【摘要】：第一部分小于胎齡兒追趕生長特點(diǎn)及影響因素分析目的研究河北省廊坊地區(qū)小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)出生后追趕生長的特點(diǎn)以及相關(guān)影響因素。方法以2012年1月至2013年1月在河北省廊坊市婦幼保健中心出生的新生兒為研究對象,根據(jù)出生體重分為SGA組、適于胎齡兒(appropriate for gestational age,AGA)組、大于胎齡兒(large for gestational age,LGA)組,收集出生時(shí)至2歲的隨訪資料。統(tǒng)計(jì)分析SGA出生后追趕生長特點(diǎn)以及相關(guān)影響因素。結(jié)果研究共納入 SGA 661 例(8.3%)、AGA 6,571 例(82.5%)和 LGA 729 例(9.2%)。SGA組2歲時(shí)矮小的比例為0.9%,與AGA組(0.6%)和LGA組(0.3%)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SGA追趕生長主要發(fā)生在出生后1年內(nèi),出生后6個(gè)月時(shí)SGA組身長增長速度為36.17±4.79cm/年,顯著高于AGA組(35.47±3.98 cm/年)和LGA組(34.51±4.52 cm/年),P均小于0.001;出生后12個(gè)月時(shí),SGA組身長增長速度降至17.46±3.53 cm/年,仍高于AGA組(16.94±3.53 cm/年)和LGA組(17.03±3.60 cm/年),P均小于0.001;18個(gè)月和24個(gè)月時(shí),三組身長增長速度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相關(guān)性分析顯示,SGA組1歲內(nèi)身長增長速度與出生體重、出生身長、Apgar評分呈負(fù)相關(guān);與胎盤重量呈正相關(guān)(r=0.116,P=0.044),而與胎兒胎盤重量比(fetal/placental weight ratio,F/P)比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.216,P0.001)。結(jié)論99.1%(655/661例)SGA兒童在2歲時(shí)完成追趕生長,且追趕生長主要發(fā)生在出生后1年內(nèi)。SGA追趕生長受多種因素的影響,包括出生身長、體重及Apgar評分等。SGA追趕生長與胎盤重量呈正相關(guān),而與F/P 比值呈負(fù)相關(guān),提示胎盤不適當(dāng)過重不僅參與SGA的發(fā)生,還可能與SGA遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān),具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。第二部分小于胎齡兒重組人生長激素治療評價(jià)及生長激素激發(fā)試驗(yàn)與治療反應(yīng)的相關(guān)性目的回顧性分析SGA矮小兒童重組人生長激素(recombination human growth hormone,rhGH)治療效果及對體重的影響,以及生長激素(growth hormone,GH)激發(fā)試驗(yàn)與矮小患兒治療反應(yīng)之間的相關(guān)性。方法回顧性收集2013年1月至2018年5月北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的45例SGA、36 例孤立性生長激素缺乏癥(isolated growth hormone deficiency,IGHD)和24例特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)患者臨床資料,分析rhGH治療后身高增長情況以及對體重的影響。根據(jù)左旋多巴GH激發(fā)試驗(yàn)和胰島素低血糖GH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果將患者分為GHD組和非GHD組,分析GH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果與治療反應(yīng)之間的相關(guān)性。結(jié)果(1)SGA組rhGH治療前平均年齡為7.6±2.9歲,骨齡為5.0±2.9歲,均低于IGHD組,但與ISS組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療前SGA組身高標(biāo)準(zhǔn)差比值(standard deviation score,SDS)為-2.7±1.0,與IGHD和ISS相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)rhGH治療后三組身高增長速度均較治療前顯著提高,在治療6個(gè)月后三組身高SDS均顯著高于治療前,P均小于0.05。(3)有69例矮小患兒完善GH激發(fā)試驗(yàn),9例SGA中有3例同時(shí)合并GHD。GHD組治療第1年身高增長速度與兩種GH激發(fā)試驗(yàn)峰值及曲線下面積(area under the curve,AUC)呈負(fù)相關(guān),校正性別、年齡、骨齡和體重后,仍與兩種激發(fā)試驗(yàn)的AUC以及胰島素低血糖GH激發(fā)試驗(yàn)峰值呈負(fù)相關(guān),r分別為-0.515、-0.623和-0.623,P分別為0.041、0.009和0.010。而在非GHD組并無此相關(guān)性。(4)SGA組rhGH治療前體重SDS為-1.8±0.9,治療3個(gè)月時(shí)增至-1.5±0.9,(P=0.014),治療6、9和12個(gè)月時(shí)也均高于治療前水平,但治療前后BMI及BMI SDS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論SGA患兒rhGH治療后身高SDS較治療前顯著增加;SGA可同時(shí)合并GHD,GH激發(fā)試驗(yàn)有助于篩查,并可一定程度預(yù)測GHD患兒治療第1年的治療效果,但并不能預(yù)測非GHD患兒的治療效果,對于SGA和ISS患兒,有必要尋找GH/IGF-1軸以外可能造成身材矮小的病因。SGA患兒rhGH治療后隨著身高的增加,體重也明顯增加,但BMI并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具體生理調(diào)控機(jī)制及對SGA長期代謝的影響有待進(jìn)一步研究。第三部分重組人生長激素治療對小于胎齡兒血清代謝組學(xué)和腸道菌群的影響目的研究rhGH治療對SGA和GHD患兒腸道菌群以及代謝組學(xué)的影響,探討SGA和GHD患兒rhGH治療后,腸道菌群變化在糖脂代謝調(diào)控中的作用。方法本研究為前瞻性觀察性研究,納入12例初治的矮小患兒,包括8例SGA和4例GHD,啟始rhGH治療后每3個(gè)月隨訪1次,隨訪至rhGH治療6個(gè)月。收集治療前后身高、體重、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料,以及血清標(biāo)本和糞便標(biāo)本。應(yīng)用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行血清代謝組學(xué)分析,應(yīng)用16sDNA測序技術(shù)對腸道菌群進(jìn)行分析。應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果(1)SGA和GHD患兒治療前體重SDS為-2.52(-3.25,-1.53),治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別為-1.42(-1.86,-0.79)和-1.52(-1.88,-0.85),均顯著高于治療前(P0.01),但BMI SDS與治療前相比并無顯著差異。(2)rhGH治療3個(gè)月時(shí)空腹胰島素、HOMA-IR和HbA1c均較治療前顯著升高,6個(gè)月時(shí)仍顯著高于治療前,但與3個(gè)月時(shí)相比無顯著性差異。治療后脂蛋白(a)顯著升高,游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)呈增加趨勢,治療6個(gè)月時(shí)HDL-C顯著低于治療前;治療前后TC、TG和LDL-C無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)rhGH治療3個(gè)月時(shí)血清代謝組與治療前相比并無顯著性差異,治療6個(gè)月時(shí),脯氨�；�-羥脯氨酸和異亮氨酸-羥脯氨酸等5種二肽類代謝物較治療前顯著升高,而前列腺素D2、8-異前列腺素E1等7種脂肪�；惔x物顯著降低,此外 Estradiol-17alpha3-D-glucuronoside 等 14 種代謝物質(zhì)也顯著降低。(4)rhGH治療前后SGA和GHD患兒腸道菌群門(Phylum)水平均主要由p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria 和 p_Actinobacteria 構(gòu)成,治療前Firmicutes/Bacteroidetes 比值為1.51,治療3個(gè)月時(shí)為1.40,治療6個(gè)月時(shí)降為1.28。治療前后A1pha多樣性指數(shù)無顯著性差異,但治療6個(gè)月時(shí)Beta多樣性指數(shù)較治療前顯著下降(P0.001)。組間差異物種分析T-test結(jié)果顯示,rhGH治療6個(gè)月時(shí)較治療前有顯著變化的菌屬共52個(gè),其中p_Firmicutes有24個(gè),p_Bacteroidetes 有 3 個(gè),p_Proteobacteria 有12個(gè),p_Actinobacteria 有 9 個(gè)。LEfSe結(jié)果顯示,rhGH治療6個(gè)月后,g_Hungatella等10個(gè)OTUs顯著增加,g_Blautia和g_Anaerostipes等40個(gè)OTUs顯著減少。(5)rhGH治療后p_Firmicutes中的g Blautia進(jìn)行性下降,治療前平均比例為6.8%,rhGH治療3個(gè)月時(shí)為5.6%,6個(gè)月時(shí)降至3.2%。Spearman相關(guān)分析示,HbA1c和 FFA 的變化與g_Blautia的變化呈負(fù)相關(guān)(r=-0.928,P=0.008;r=-0.943,P=0.005),校正IGF-1的差異后,FFA的變化仍與g_Blauti 的變化呈負(fù)相關(guān)(r=-0.892,P=0.042)。結(jié)論SGA和GHD矮小患兒rhGH治療后糖脂蛋白質(zhì)代謝均出現(xiàn)明顯變化,多種脂類或脂類樣代謝物質(zhì)顯著降低,其中包括前列腺素D2、8-異前列腺素E1在內(nèi)的多種花生四烯酸代謝產(chǎn)物,而脯氨酰-羥脯氨酸和異亮氨酰-羥脯氨酸等5種二肽類代謝物質(zhì)顯著升高。rhGH治療6個(gè)月后腸道菌群A1pha多樣性指數(shù)較治療前無明顯變化,但Beta多樣性指數(shù)顯著下降,變化的腸道菌群主要來自p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria 和 p_Actinobacteria。rhGH 治療后FFA的變化與g_Blautia的變化呈負(fù)相關(guān)。
【圖文】：

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士研究生學(xué)位論文逡逑ＳＧＡ組２歲時(shí)平均身長仍低于ＬＧＡ組（尸＜０．００１邋），但學(xué)差異。（結(jié)果見表１－１所示）逡逑童身長追趕生長特點(diǎn)逡逑出生后２年內(nèi)身長追趕生長主要出現(xiàn)在１歲以內(nèi)，６個(gè)月１６±４．７９ｃｍ／年，顯著高于邋ＡＧＡ邋組（３５．４７邋土邋３．９８0１１／年）和０／年），Ｐ均小于０．００１。出生后１２個(gè)月時(shí)，ＳＧＡ組身長３ｃｍ／年，仍顯著高于邋ＡＧＡ邋組（１６．９４±３．５３ｃｍ／年）和邋ＬＧ／年），尸均小于０．００１。１８個(gè)月和２４個(gè)月時(shí)，ＳＧＡ組身ＬＧＡ組相比均無顯著性差異。（結(jié)果見圖卜１）逡逑

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士研究生學(xué)位論文逡逑調(diào)查：飲食調(diào)查問卷、運(yùn)動調(diào)查問卷。逡逑測量：身高、體重、ＢＭＩ、腰圍、上下部量、指間距上患兒測身體成分。逡逑室檢查：ＧＨ激發(fā)試驗(yàn)、ＩＧＦ－１、甲狀腺功能、肝腎功能（ｆａｓｔｉｎｇ邋ｉｎｓｕｌｉｎ，邋ＦＩＮＳ）、糖化血紅蛋白（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ邋ｈｅ型半脫氛酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，，邋ＨＣＹ）、血常規(guī)等。逡逑學(xué)檢查：骨齡、鞍區(qū)核磁共振等。逡逑收集：血清標(biāo)本、糞便標(biāo)本。逡逑矮小邊兒篩選逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R174

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本文編號：2701698